Phase-IIb-Studie von AST-3424 bei Patienten mit AKR1C3-hoch exprimierendem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit pathologisch bestätigtem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC).
2. Dokumentiertes Krankheitsprogress, bestätigt durch medizinische Bildgebung nach Versagen vorheriger systemischer Therapieregime, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) enthalten.
3. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Stadium B oder C; nicht geeignet für oder Ablehnung von chirurgischer Resektion oder lokoregionalen Lebertherapien (einschließlich transarterieller Intervention und Ablation).
4. Child-Pugh-Klasse A oder B der Leberfunktion (Score ≤ 7), ohne Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1.
6. Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
8. Verfügbarkeit von pathologischen Gewebeblöcken oder -schnitten (einschließlich archivierter Proben) für AKR1C3-Expression und verwandte Biomarkeranalysen. Immunhistochemie (IHC)-Ergebnisse müssen eine hohe Expression von AKR1C3 bestätigen.
9. Ausreichende Organfunktion.

10. Für Probanden, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind:

    HBV-DNA-Spiegel muss < 2000 IU/mL oder 10⁴ Kopien/mL betragen. Probanden müssen eine Anti-HBV-Therapie erhalten. Diese Therapie muss während der gesamten Studienphase und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments aufrechterhalten werden.

    Für Probanden, die positiv für HCV-Antikörper sind, muss der HCV-RNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze (LLOD) des Studienzentrums liegen.

11. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben. Ein positiver Urin-Schwangerschaftstest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden.
12. Weibliche und männliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen sich einverstanden erklären, von der Studieneinschreibung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
13. Probanden müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, nach vollständigem Verständnis der Studiendetails eine schriftliche Einwilligungserklärung abgeben und gute Compliance aufweisen, um mit der Studienbehandlung, -beobachtung und Nachsorgeverfahren zusammenzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom, dual-phänotypischem hepatozellulärem Karzinom, fibrolamellärem hepatozellulärem Karzinom oder Karzinosarkom.
2. Unbehandelte aktive Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen. Probanden mit ZNS-Metastasen, die eine adäquate Behandlung erhalten haben, stabile Erkrankung für mindestens 4 Wochen bestätigt durch klinische Untersuchung und Hirn-MRT während des Screenings erreicht haben, keine Steroid- oder Antikonvulsivum-Therapie benötigen und keine klinischen Symptome aufweisen, können in die Studie eingeschlossen werden.
3. Eine Vorgeschichte anderer maligner Tumoren innerhalb von 2 Jahren, außer adäquat behandelten Basalzellkarzinomen der Haut, Carcinoma in situ der Lunge, Brust oder anderer Stellen, oder anderen Tumoren, deren verwandte Behandlungen die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Studienmedikaments nicht beeinträchtigen.
4. Eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen.
5. Hat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis anti-Tumor-Therapien erhalten, einschließlich lokoregionaler Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie; für die Behandlung mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C ist eine 6-wöchige Auswaschphase erforderlich; für orale Fluoropyrimidin-Medikamente oder zielgerichtete Therapie-Medikamente mit kleinem Molekulargewicht ist nur eine 2-wöchige Auswaschphase erforderlich.
6. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis größere Operationen außer diagnostischen Verfahren oder lokoregionalen Therapien, die auf Leberläsionen abzielen, erhalten.
7. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Prüfpräparate in anderen klinischen Studien erhalten.
8. Alle Toxizitäten von vorherigen Anti-Krebs-Therapien müssen zu Studienbeginn der Medikamentengabe auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein.
9. Mittlerer bis großer symptomatischer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der Thorakozentese/Parazentese erfordert oder mit einer Vorgeschichte von Thorakozentese/Parazentese innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren während der Studienphase erforderlich.
11. Jede schwere akute oder chronische Infektion, die bei Screening eine systemische Antibiotika- oder antivirale Therapie erfordert.
12. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positives Syphilis-Testergebnis.
13. Schwangerschaft, Stillzeit oder Frauen mit Kinderwunsch.
14. Begleiterkrankungen, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, oder körperliche Anomalien, die der Prüfarzt als übermäßiges Risiko für den Probanden erachtet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Vorgeschichte von signifikanten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss oder ein hohes Blutungsrisiko, aktives peptisches Ulkus, unkontrollierte psychische Erkrankung oder psychische Störungen, die das Verständnis der Einwilligungserklärung oder die Zusammenarbeit mit der Behandlung beeinträchtigen könnten.
15. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Ethanol oder Propylenglykol.
16. Andere Gründe, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie beurteilt werden.