Testování kombinace protinádorových léků, botensilimab (AGEN1181) a balstilimab (AGEN2034), po standardní léčbě kolorektálního karcinomu, studie Combat

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití botensilimabu (AGEN1181) v kombinaci s balstilimabem (AGEN2034) u pacientů < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (nebo Karnofsky ≥ 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcL

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (HHN) daného pracoviště

  • Pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin ≤ 3 x HHN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamátoxal acetát transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruvát transamináza [SGPT]) ≤ 3 x HHN daného pracoviště

• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min

  • Clearance kreatininu (Clcr) může být měřena ze 24hodinového sběru moči nebo odhadnuta pomocí Cockcroftovy–Gaultovy rovnice.
• Histologické potvrzení kolorektálního karcinomu (adenokarcinomu) (KRK)
• Po R0 resekci stadia II a III KRK a dokončení všech plánovaných adjuvantních terapií
• Žádný důkaz radiografického onemocnění do 28 dnů (před nebo po) pozitivního testu ctDNA
• Průkazné MRD definované jako pozitivní ctDNA (Signatera MRD) test. Stav MRD bude potvrzen testem Signatera™ před zahájením terapie. Stav MRD by měl být hodnocen nejméně 4 týdny po operaci a nejméně 3 týdny po poslední chemoterapii, aby se předešlo přechodným falešně pozitivním výsledkům. Okno od pozitivity MRD do první dávky by nemělo být delší než 90 dnů.
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců jsou pro tuto studii způsobilí.
• U pacientů s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní terapii, pokud je indikována.
• Pacienti s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. U pacientů s HCV infekcí, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
• Pacienti s předchozím nebo současným zhoubným nádorem, jehož přirozená historie nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoušeného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.

• Účinky botensilimabu (AGEN1181) a balstilimabu (AGEN2034) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku [odkaz na politiku MD Anderson (MDA) CLN 1114] musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studie a nejméně 4 měsíce po poslední dávce. To zahrnuje všechny pacientky od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá příslušný vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

  • Postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 a více po sobě jdoucích měsíců)
  • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radioterapii celé pánve)
  • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiné chirurgické sterilizační procedury)
  • Schválené metody antikoncepce jsou: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, partner po vazektomii, implantabilní nebo injekční kontraceptiva a kondomy plus spermicid. Neprovozování sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léčiva je přijatelná praxe; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda přerušované soulože nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud by žena otěhotněla nebo měla podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní v této studii, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu trvání studie a 4 měsíce po ukončení podávání. Kromě toho by ženy ve fertilním věku neměly darovat vajíčka a muži by neměli darovat spermie po dobu trvání studie a 6 měsíců po ukončení poslední dávky botensilimabu (AGEN1181) a balstilimabu (AGEN2034).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoušené látky.
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako botensilimab (AGEN1181) a balstilimab (AGEN2034).
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během účasti ve studii až do návštěvy na konci léčby (EOT), jsou z této studie vyloučeny, protože botensilimab (AGEN1181) a balstilimab (AGEN2034) jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky botensilimabem (AGEN1181) a balstilimabem (AGEN2034) by mělo být kojení ukončeno, pokud je matka léčena botensilimabem (AGEN1181) a balstilimabem (AGEN2034).
• Pacienti s mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-high) nebo deficientní opravou chybného párování (dMMR) KRK (testování MMR/MSI je vyžadováno před zařazením).
• Souběžná léčba lékem, u kterého jsou interakce považovány za klinicky významné zkoušejícím. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 21 dnů před zahájením studijní medikace * Poznámka: Pokud pacient podstoupil velkou operaci, musí se dostatečně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervencí před zahájením terapie.
• Systémová terapie imunosupresivními látkami během 7 dnů nebo použití jakéhokoli zkoušeného léku během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí expozice jakémukoli blokátoru imunitních kontrolních bodů nebo jakékoli jiné imunomodulační látce použité pro protinádorovou terapii metastatického (m)KRK.
• Příjem jakékoli transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk (výjimka: transplantace, které nevyžadují imunosupresi, jako je transplantace vlasů).
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které by se mohlo zhoršit při podávání imunostimulační látky.
• Pacienti se známými závažnými hypersenzitivními reakcemi na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 5.0), jakoukoli anamnézou anafylaxe nebo nedávnou (během 5 měsíců) anamnézou nekontrolovaného astmatu.
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění, nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli podstoupit klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, měli by být třídy II nebo lepší.
• Pacienti s klinicky relevantními onemocněními (například zánětlivé onemocnění střev) a/nebo nekontrolovanými zdravotními stavy, které by dle názoru zkoušejícího mohly narušit toleranci subjektu nebo schopnost účastnit se studie. Stabilní, dobře kontrolované stavy, jako je vitiligo, diabetes 1. typu nebo hypotyreóza na substituční léčbě, mohou být povoleny.
• Neschopnost zotavit se z jakékoli jiné toxicity (kromě imunitně podmíněné toxicity) související s předchozí protinádorovou léčbou na ≤ 2. stupeň.
• Podání vakcíny s živým virem během 30 dnů před první dávkou studijního léku (sezónní vakcíny proti chřipce, které neobsahují živý virus, jsou povoleny).
• Průkaz jakékoli závažné bakteriální, virové, parazitární nebo systémové plísňové infekce během 30 dnů před první dávkou studijního léku.
• Pacienti s anamnézou (neinfekční) pneumonitidy vyžadující steroidy, probíhající pneumonitidou nebo anamnézou intersticiální plicní choroby.
• Pacienti s proteinurií stupně > 3 (> 3,5 g/24 hodin).
• Pacienti s hypertenzí stupně > 3 (systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický krevní tlak > 100).
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (např. steroidy > 10 mg prednisonu ekvivalent, biologika, jiná imunosupresiva).
• Aktivní nebo předchozí zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, mikroskopická kolitida). To je obzvláště důležité u pacientů s karcinomem tlustého střeva, kde byste jinak mohli zachytit KRK spojený se zánětlivým onemocněním střev (IBD).