Prüfung der Kombination der Krebsmedikamente Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034) nach der Standardbehandlung von Darmkrebs, Combat-Studie

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung von Botensilimab (AGEN1181) in Kombination mit Balstilimab (AGEN2034) bei Patienten < 18 Jahren vorliegen, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performancestatus ≤ 2 (oder Karnofsky ≥ 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der institutionellen oberen Normgrenze (ULN)

  • Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN beträgt.
• Aspartataminotransferase (AST)(Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alaninaminotransferase (ALT)(Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionelle ULN

• Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min

  • Die Kreatinin-Clearance (Clcr) kann entweder in einer 24-Stunden-Urinsammlung gemessen oder mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt werden.
• Histologische Bestätigung von kolorektalem Karzinom (Adenokarzinom) (CRC)
• Zustand nach R0-Resektion von CRC der Stadien II und III und alle geplanten adjuvanten Therapien wurden abgeschlossen.
• Kein Nachweis einer radiologischen Erkrankung innerhalb von 28 Tagen (vor oder nach) einem positiven ctDNA-Assay
• Nachweisbare MRD, definiert als positiver ctDNA (Signatera MRD)-Assay. Der MRD-Status wird vor Therapiebeginn mit dem Signatera™-Assay bestätigt. Der MRD-Status sollte mindestens 4 Wochen postoperativ und mindestens 3 Wochen nach der letzten Chemotherapie beurteilt werden, um vorübergehende falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Das Zeitfenster von MRD-Positivität bis zur ersten Dosis sollte nicht mehr als 90 Tage betragen.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats zu beeinträchtigen, nicht haben, sind für diese Studie geeignet.

• Die Auswirkungen von Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter [siehe MD Anderson (MDA)-Richtlinie CLN 1114] müssen zustimmen, vor Studienbeginn, während der gesamten Studienteilnahme und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Dies gilt für alle Patientinnen zwischen Beginn der Menstruation (bereits ab einem Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin hat einen anwendbaren Ausschlussfaktor, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation seit ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten)
  • Zustand nach Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie
  • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine pelvine Ganzbestrahlung erhalten haben)
  • Zustand nach bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren
  • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d.h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel sowie Kondome plus Spermizid. Keine sexuellen Aktivitäten während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
  • Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls zustimmen, vor der Studie, während der gesamten Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus sollten Frauen im gebärfähigen Alter keine Eizellen spenden und Männer keine Spermien spenden während der gesamten Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der letzten Dosis von Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034).
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können die Einwilligungserklärung für Studienteilnehmer unterschreiben und abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Allergische Reaktionen in der Vorgeschichte auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034)
• Patienten, die schwanger sind, stillen oder planen, während der Studie bis zum Ende der Behandlung (End of Treatment, EOT) schwanger zu werden, werden von dieser Studie ausgeschlossen, da Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034) Substanzen mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen sind. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Botensilimab (AGEN1181) und Balstilimab (AGEN2034) behandelt wird.
• Patienten mit mikrosatelliteninstabilem (MSI-high) oder defizientem Mismatch-Repair (dMMR)-CRC (MMR/MSI-Testung ist vor der Aufnahme erforderlich)
• Gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, bei dem die Wechselwirkungen vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikantes traumatisches Ereignis innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. * Hinweis: Wenn Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen wurden, müssen sie sich ausreichend von der Toxizität und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen.
• Systemische Therapie mit immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 7 Tagen oder Anwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Frühere Exposition gegenüber einem Immun-Checkpoint-Blocker oder einem anderen immunmodulatorischen Mittel, das zur antineoplastischen Therapie des metastasierten (m)CRC eingesetzt wurde.
• Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation (Ausnahme: Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern, wie Haartransplantationen)
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die sich bei Erhalt eines immunstimulierenden Wirkstoffs verschlechtern könnte.
• Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5.0), einer Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder kürzlicher (innerhalb von 5 Monaten) Vorgeschichte von unkontrolliertem Asthma.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder mit Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln sollten einer klinischen Risikobewertung der Herzfunktion anhand der New York Heart Association Functional Classification unterzogen werden. Für diese Studie sollten Patienten der Klasse II oder besser angehören.
• Patienten mit klinisch relevanten Erkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen) und/oder unkontrollierten medizinischen Zuständen, die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz oder Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Stabile, gut kontrollierte Zustände wie Vitiligo, Typ-1-Diabetes oder Hypothyreose mit Hormonersatztherapie können erlaubt sein.
• Nichterholung von einer anderen Toxizität (außer Immun-bedingter Toxizität) im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf ≤ Grad 2
• Erhalt eines Lebendvirusimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (saisonale Grippeimpfstoffe ohne Lebendviren sind erlaubt)
• Anzeichen einer schweren bakteriellen, viralen, parasitären oder systemischen Pilzinfektion innerhalb der 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten mit (nicht infektiöser) Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, laufender Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Patienten mit Proteinurie > Grad 3 (> 3,5 g/24 Stunden)
• Patienten mit Hypertonie > Grad 3 (systolischer Blutdruck > 160 oder diastolischer Blutdruck > 100)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z.B. Steroide > 10 mg Prednison-Äquivalent, Biologika, andere Immunsuppressiva).
• Aktive oder frühere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, mikroskopische Colitis). Dies ist besonders kritisch bei Patienten mit Dickdarmkrebs, bei denen sonst eine mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD) assoziierte CRC erfasst werden könnte.