Kombination kemoterapi plus kirurgi og strålebehandling til behandling af patienter med Ewings sarkom

MÅL: I. Bestem, om sygelighed kan reduceres og samtidig bevare overlevelse ved at erstatte cyclophosphamid med ifosfamid i adjuverende kombinationskemoterapi hos patienter med standardrisiko med Ewings sarkom eller perifer neuroektodermal tumor (PNET). II. Bestem, om overlevelsen er forbedret uden uacceptabel toksicitet for højrisikopatienter med Ewings sarkom eller PNET ved at tilføje etoposid til VAIA-kuren (vincristin/doxorubicin/ifosfamid/dactinomycin). III. Evaluer virkningen af ​​kirurgi og konventionel versus hyperfraktioneret strålebehandling (definitiv og adjuverende) på lokal kontrol, samlet overlevelse og morbiditet hos disse patienter. IV. Relater behandlingsresultat med patientkarakteristika, histologisk subtype ved diagnose og histologisk respons på neoadjuverende behandling. V. Evaluer prospektivt ifosfamid-induceret nefrotoksicitet og doxorubicin-induceret kardiotoksicitet.

OVERSIGT: Randomiseret undersøgelse. Patienterne er initialt stratificeret som STANDARDRISIKO (tumorvolumen ved diagnose < 100 ml) og HØJ RISIKO (tumorvolumen ved diagnose mindst 100 ml eller, hvis < 100 ml, metastase til stede). Alle patienter modtager 14 kemoterapiforløb, der administreres q 3 uger under hele protokolbehandlingen. Standardrisikopatienter modtager 4 forløb med NEOADJUVANT KEMOTERAPI på kur A, mens højrisikopatienter randomiseres på Arm I og II til 4 forløb med neoadjuverende kemoterapi. LOKAL BEHANDLING påbegyndes sædvanligvis i uge 12, efter 4 forløb med neoadjuverende kemoterapi, og består af enten total fjernelse af det tumorbærende kompartment, intrakompartmental kirurgi (med eller uden adjuverende strålebehandling) eller endelig strålebehandling alene; valget er dikteret af stedet, tumorstørrelsen og patientens alder blandt andre variabler. Postoperativt modtager alle patienter 10 kure ADJUVANT KEMOTERAPI (plus adjuverende strålebehandling, når det gives); standardrisikopatienter randomiseres på arme III og IV, mens højrisikopatienter får det samme regime, som de blev tildelt ved den første randomisering. Når den gives, begynder adjuverende strålebehandling i uge 19 og administreres samtidig med kemoterapi. Som en variant af denne generelle plan kan patienter med < 50 % regression af bløddelskomponenten i deres tumorer ved genoptagelse efter 2 forløb med neoadjuverende kemoterapi (langsomt respons) modtage præoperativ bestråling, begyndende i uge 7, samtidig med den tredje og fjerde. kemoterapiforløb. Følgende akronymer bruges: CTX Cyclophosphamid, NSC-26271 DACT Dactinomycin, NSC-3053 DOX Doxorubicin, NSC-123127 IFF Ifosfamid, NSC-109724 Mesna Mercaptoethane sulfonate, NSC-113891, NSC-113891, NSC-113891, NSC-113891, NSC-113891, NSC-113891 141540 NEOADJUVANT KEMOTERAPI. Regime A (Standardrisiko): Skiftende 3-lægemiddelkombinations-kemoterapiregimer. VAIA: VCR/DOX/IFF skiftende med VCR/DACT/IFF. Arm I (Høj risiko): Skiftende 3-lægemiddelkombinations kemoterapiregimer. VAIA: VCR/DOX/IFF skiftende med VCR/DACT/IFF. Arm II (Højrisiko): Skiftende kemoterapiregimer med 4 lægemiddelkombinationer. EVAIA: VP-16/VCR/DOX/IFF skiftende med VP-16/VCR/DACT/IFF. LOKAL TERAPI. Kirurgi: Resektion af hele tumorbærende rum, inklusive knogler og blødt væv, når det er muligt, er den foretrukne behandling. Rækken af ​​mulige kirurgiske procedurer omfatter: radikal resektion (f.eks. amputation), bred resektion (en bloc fjernelse af hele det tumorbærende rum), marginal kirurgi (en bloc fjernelse, men resektionslinjen løber gennem pseudokapsel og mikroskopisk resterende sygdom er sandsynligvis ), intralæsionel resektion (tumor indskåret med kontaminering af operationsfeltet) og ingen resektion. Strålebehandling: Der er 3 indstillinger, hvor strålebehandling afgives til disse patienter: som definitiv behandling, når definitiv kirurgi ikke er mulig, som postoperativ adjuverende behandling og præoperativt hos patienter med en langsom respons på neoadjuverende kemoterapi. Patienter, som skal modtage definitiv og postoperativ adjuverende behandling, er randomiseret mellem konventionel fraktionering og hyperfraktioneret accelereret split-kursus levering; individer, der modtager præoperativ bestråling, er ikke randomiseret til strålebehandlingsplan, men tildeles ikke-tilfældigt til at modtage det hyperfraktionerede accelererede split-kursus-skema (konventionel fraktionering kræver, at DOX og DACT elimineres fra samtidig kemoterapi, hvorimod disse midler kan fortsættes under det hyperfraktionerede skema). Individuelle institutioner kan vælge ikke at randomisere til strålebehandlingsfraktioneringsskemaet, dvs. at behandle alle patienter på det ene eller det andet skema; i sådanne institutioner skal alle patienter følge den samme ordning, som er besluttet forud for behandlingen af ​​den første patient. Brug af fotoner med energier på 4-6 MV (inklusive Co60) anbefales til ekstremitetslæsioner, og 6-15 MV-energier anbefales til trunklæsioner; elektroner kan overvejes til små overfladiske boosts, men er ikke tilstrækkelige som en eneste modalitet. ADJUVANT TERAPI. Arm III (Standardrisiko): Skiftende 3-lægemiddelkombinationskemoterapiregimer. VACA: VCR/DOX/CTX alternerende med VCR/DACT/CTX. Arm IV (Standardrisiko): Skiftende 3-lægemiddelkombinationskemoterapiregimer. VAIA: VCR/DOX/IFF skiftende med VCR/DACT/IFF. Højrisikopatienter fortsætter med 10 yderligere kurser med VAIA eller EVAIA i henhold til den oprindelige randomisering. Adjuverende strålebehandling, når den administreres, begynder i uge 19 og gives samtidig med kemoterapi.

PROJEKTERET OPSLAG: Det forventes, at 600 patienter (200 standardrisiko og 400 højrisiko) vil blive optjent over 4 år.