Combinação de quimioterapia mais cirurgia e radioterapia no tratamento de pacientes com sarcoma de Ewing

OBJETIVOS: I. Determinar se a morbidade pode ser reduzida, preservando a sobrevida, substituindo a ciclofosfamida por ifosfamida na quimioterapia de combinação adjuvante em pacientes de risco padrão com sarcoma de Ewing ou tumor neuroectodérmico periférico (PNET). II. Determinar se a sobrevida é melhorada sem toxicidade inaceitável para pacientes de alto risco com sarcoma de Ewing ou PNET pela adição de etoposido ao regime VAIA (vincristina/doxorrubicina/ifosfamida/dactinomicina). III. Avaliar o impacto da cirurgia e radioterapia convencional versus hiperfracionada (definitiva e adjuvante) no controle local, sobrevida global e morbidade nesses pacientes. 4. Relacionar o resultado do tratamento com as características do paciente, subtipo histológico no momento do diagnóstico e resposta histológica ao tratamento neoadjuvante. V. Avaliar prospectivamente a nefrotoxicidade induzida por ifosfamida e a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina.

DESCRIÇÃO: Estudo randomizado. Os pacientes são inicialmente estratificados como RISCO PADRÃO (volume do tumor no diagnóstico < 100 ml) e RISCO ALTO (volume do tumor no diagnóstico de pelo menos 100 ml ou, se < 100 ml, metástase presente). Todos os pacientes recebem 14 cursos de quimioterapia, administrados a cada 3 semanas durante o tratamento do protocolo. Os pacientes de risco padrão recebem 4 cursos de QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE no Regime A, enquanto os pacientes de alto risco são randomizados nos Braços I e II para 4 cursos de quimioterapia neoadjuvante. A TERAPIA LOCAL geralmente é iniciada na semana 12, após 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante, e consiste na remoção total do compartimento portador do tumor, cirurgia intracompartimental (com ou sem radioterapia adjuvante) ou apenas radioterapia definitiva; a escolha é ditada pelo local, tamanho do tumor e idade do paciente, entre outras variáveis. No pós-operatório, todos os pacientes recebem 10 ciclos de QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (mais radioterapia adjuvante quando administrada); os pacientes de risco padrão são randomizados nos braços III e IV, enquanto os pacientes de alto risco recebem o mesmo regime ao qual foram designados na randomização inicial. Quando administrada, a radioterapia adjuvante começa na semana 19 e é administrada concomitantemente com a quimioterapia. Como uma variante desse plano geral, pacientes com regressão < 50% do componente de partes moles de seus tumores no reestadiamento após 2 cursos de quimioterapia neoadjuvante (resposta lenta) podem receber irradiação pré-operatória, começando na semana 7, concomitantemente com a terceira e quarta cursos de quimioterapia. São usadas as seguintes siglas: CTX Ciclofosfamida, NSC-26271 DACT Dactinomicina, NSC-3053 DOX Doxorrubicina, NSC-123127 IFF Ifosfamida, NSC-109724 Mesna Mercaptoetano sulfonato, NSC-113891 VCR Vincristina, NSC-67574 VP-16 Etoposido, NSC- 141540 QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE. Regime A (risco padrão): Regimes de quimioterapia de combinação alternada de 3 medicamentos. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando com VCR/DACT/IFF. Braço I (alto risco): Regimes de quimioterapia de combinação alternada de 3 drogas. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando com VCR/DACT/IFF. Braço II (alto risco): Regimes de quimioterapia de combinação alternada de 4 medicamentos. EVAIA: VP-16/VCR/DOX/IFF alternando com VP-16/VCR/DACT/IFF. TERAPIA LOCAL. Cirurgia: A ressecção de todo o compartimento tumoral, incluindo osso e tecidos moles, quando possível, é o tratamento de escolha. A gama de procedimentos cirúrgicos possíveis inclui: ressecção radical (por exemplo, amputação), ressecção ampla (remoção em bloco de todo o compartimento portador do tumor), cirurgia marginal (remoção em bloco, mas a linha de ressecção atravessa a pseudocápsula e é provável que haja doença residual microscópica ), ressecção intralesional (tumor incisado com contaminação do campo cirúrgico) e sem ressecção. Radioterapia: Existem 3 cenários em que a radioterapia é administrada nesses pacientes: como tratamento definitivo quando a cirurgia definitiva não é viável, como tratamento adjuvante pós-operatório e pré-operatório em pacientes com resposta lenta à quimioterapia neoadjuvante. Os pacientes que vão receber tratamento adjuvante definitivo e pós-operatório são randomizados entre fracionamento convencional e administração dividida acelerada hiperfracionada; os indivíduos que recebem irradiação pré-operatória não são randomizados para o esquema de radioterapia, mas são designados não aleatoriamente para receber o esquema hiperfracionado acelerado de curso dividido (o fracionamento convencional requer que DOX e DACT sejam eliminados da quimioterapia concomitante, enquanto esses agentes podem ser continuados durante o esquema hiperfracionado). Instituições individuais podem optar por não randomizar para o esquema de fracionamento da radioterapia, ou seja, tratar todos os pacientes em um esquema ou outro; nessas instituições, todos os pacientes devem seguir o mesmo esquema, decidido antes do tratamento do primeiro paciente. O uso de fótons com energias de 4-6 MV (incluindo Co60) é recomendado para lesões de extremidades e energias de 6-15 MV são recomendados para lesões de tronco; os elétrons podem ser considerados para pequenos impulsos superficiais, mas não são adequados como uma única modalidade. TERAPIA ADJUVANTE. Braço III (risco padrão): Regimes de quimioterapia de combinação alternada de 3 drogas. VACA: VCR/DOX/CTX alternando com VCR/DACT/CTX. Braço IV (risco padrão): Regimes de quimioterapia de combinação alternada de 3 drogas. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando com VCR/DACT/IFF. Os pacientes de alto risco continuam com 10 cursos adicionais de VAIA ou EVAIA de acordo com a randomização original. A radioterapia adjuvante, quando administrada, inicia-se na 19ª semana, sendo administrada concomitantemente à quimioterapia.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Prevê-se que 600 pacientes (200 de risco padrão e 400 de alto risco) serão acumulados ao longo de 4 anos.