Kombinationschemotherapie plus Operation und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Ewing-Sarkom

ZIELE: I. Bestimmung, ob die Morbidität reduziert werden kann, während das Überleben erhalten bleibt, indem Cyclophosphamid für Ifosfamid in der adjuvanten Kombinationschemotherapie bei Standardrisikopatienten mit Ewing-Sarkom oder peripherem neuroektodermalem Tumor (PNET) ersetzt wird. II. Bestimmen Sie, ob das Überleben ohne inakzeptable Toxizität für Hochrisikopatienten mit Ewing-Sarkom oder PNET durch die Zugabe von Etoposid zum VAIA-Regime (Vincristin/Doxorubicin/Ifosfamid/Dactinomycin) verbessert wird. III. Bewerten Sie die Auswirkungen von Operation und konventioneller vs. hyperfraktionierter Strahlentherapie (definitiv und adjuvant) auf die lokale Kontrolle, das Gesamtüberleben und die Morbidität bei diesen Patienten. IV. Beziehen Sie das Behandlungsergebnis mit den Patientenmerkmalen, dem histologischen Subtyp bei der Diagnose und dem histologischen Ansprechen auf die neoadjuvante Behandlung in Beziehung. V. Bewerten Sie prospektiv die Ifosfamid-induzierte Nephrotoxizität und die Doxorubicin-induzierte Kardiotoxizität.

ÜBERBLICK: Randomisierte Studie. Die Patienten werden zunächst in STANDARDRISIKO (Tumorvolumen bei Diagnose < 100 ml) und HOHES RISIKO (Tumorvolumen bei Diagnose mindestens 100 ml oder, wenn < 100 ml, Metastasen vorhanden) stratifiziert. Alle Patienten erhalten 14 Chemotherapiezyklen, die alle 3 Wochen während der gesamten Protokollbehandlung verabreicht werden. Patienten mit Standardrisiko erhalten 4 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie nach Schema A, während Patienten mit hohem Risiko in den Armen I und II für 4 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie randomisiert werden. Die LOKALE THERAPIE wird in der Regel in Woche 12 nach 4 neoadjuvanten Chemotherapiezyklen begonnen und besteht entweder aus einer vollständigen Entfernung des tumortragenden Kompartiments, einer intrakompartimentellen Operation (mit oder ohne adjuvante Strahlentherapie) oder einer definitiven Strahlentherapie allein; Die Wahl wird neben anderen Variablen von der Stelle, der Tumorgröße und dem Alter des Patienten bestimmt. Postoperativ erhalten alle Patienten 10 Zyklen einer ADJUVANTEN CHEMOTHERAPIE (plus gegebenenfalls eine adjuvante Strahlentherapie); Patienten mit Standardrisiko werden in den Armen III und IV randomisiert, während Patienten mit hohem Risiko dasselbe Regime erhalten, dem sie bei der anfänglichen Randomisierung zugewiesen wurden. Wenn gegeben, beginnt die adjuvante Strahlentherapie in Woche 19 und wird gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht. Als Variante dieses allgemeinen Plans können Patienten mit < 50 % Regression der Weichteilkomponente ihrer Tumore beim Restaging nach 2 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie (langsames Ansprechen) eine präoperative Bestrahlung erhalten, beginnend in Woche 7, gleichzeitig mit der dritten und vierten Kurse der Chemotherapie. Die folgenden Akronyme werden verwendet: CTX Cyclophosphamide, NSC-26271 DACT Dactinomycin, NSC-3053 DOX Doxorubicin, NSC-123127 IFF Ifosfamide, NSC-109724 Mesna Mercaptoethane Sulfonate, NSC-113891 VCR Vincristin, NSC-67574 VP-16 Etoposide, NSC- 141540 NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE. Behandlungsschema A (Standardrisiko): Chemotherapie-Schemata mit abwechselnder Kombination aus 3 Arzneimitteln. VAIA: VCR/DOX/IFF abwechselnd mit VCR/DACT/IFF. Arm I (hohes Risiko): Alternierende 3-Arzneimittel-Kombinations-Chemotherapieschemata. VAIA: VCR/DOX/IFF abwechselnd mit VCR/DACT/IFF. Arm II (Hochrisiko): Alternierende 4-Drug-Kombinations-Chemotherapieschemata. EVAIA: VP-16/VCR/DOX/IFF abwechselnd mit VP-16/VCR/DACT/IFF. LOKALE THERAPIE. Operation: Die Resektion des gesamten tumortragenden Kompartiments, einschließlich Knochen und Weichgewebe, wenn möglich, ist die Behandlung der Wahl. Das Spektrum möglicher Operationsverfahren umfasst: radikale Resektion (z. B. Amputation), weite Resektion (en bloc-Entfernung des gesamten tumortragenden Kompartiments), marginale Operation (en bloc-Entfernung, aber Resektionslinie verläuft durch Pseudokapsel und mikroskopische Resterkrankung ist wahrscheinlich). ), intraläsionale Resektion (Tumorinzision mit Kontamination des Operationsfeldes) und keine Resektion. Strahlentherapie: Es gibt 3 Situationen, in denen die Strahlentherapie bei diesen Patienten durchgeführt wird: als definitive Behandlung, wenn eine definitive Operation nicht möglich ist, als postoperative adjuvante Behandlung und präoperativ bei Patienten mit langsamem Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie. Patienten, die eine definitive und postoperative adjuvante Behandlung erhalten sollen, werden zwischen konventioneller Fraktionierung und hyperfraktionierter beschleunigter Split-Course-Entbindung randomisiert; Personen, die eine präoperative Bestrahlung erhalten, werden nicht für den Strahlentherapieplan randomisiert, sondern nicht zufällig dem hyperfraktionierten beschleunigten Split-Course-Schema zugewiesen (die herkömmliche Fraktionierung erfordert, dass DOX und DACT aus der begleitenden Chemotherapie entfernt werden, während diese Mittel während des hyperfraktionierten Plans fortgesetzt werden können). Einzelne Institutionen können sich dafür entscheiden, nicht für das Strahlentherapie-Fraktionierungsschema zu randomisieren, d. h. alle Patienten nach dem einen oder anderen Plan zu behandeln; In solchen Einrichtungen müssen alle Patienten demselben Schema folgen, das vor der Behandlung des ersten Patienten festgelegt wird. Die Verwendung von Photonen mit Energien von 4–6 MV (einschließlich Co60) wird für Extremitätenläsionen empfohlen, und 6–15 MV-Energien werden für Rumpfläsionen empfohlen; Elektronen können für kleine oberflächliche Boosts in Betracht gezogen werden, sind jedoch als alleinige Modalität nicht angemessen. ADJUVANTE THERAPIE. Arm III (Standardrisiko): Alternierende 3-Arzneimittel-Kombinations-Chemotherapieschemata. VACA: VCR/DOX/CTX abwechselnd mit VCR/DACT/CTX. Arm IV (Standardrisiko): Alternierende 3-Arzneimittel-Kombinations-Chemotherapieschemata. VAIA: VCR/DOX/IFF abwechselnd mit VCR/DACT/IFF. Hochrisikopatienten fahren mit 10 zusätzlichen VAIA- oder EVAIA-Zyklen gemäß der ursprünglichen Randomisierung fort. Die adjuvante Strahlentherapie beginnt, wenn sie verabreicht wird, in Woche 19 und wird gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Es wird erwartet, dass 600 Patienten (200 mit Standardrisiko und 400 mit hohem Risiko) über 4 Jahre anwachsen werden.