Quimioterapia combinada más cirugía y radioterapia en el tratamiento de pacientes con sarcoma de Ewing

OBJETIVOS: I. Determinar si se puede reducir la morbilidad mientras se preserva la supervivencia mediante la sustitución de ciclofosfamida por ifosfamida en la quimioterapia de combinación adyuvante en pacientes de riesgo estándar con sarcoma de Ewing o tumor neuroectodérmico periférico (PNET). II. Determinar si la supervivencia mejora sin toxicidad inaceptable para pacientes de alto riesgo con sarcoma de Ewing o PNET al agregar etopósido al régimen VAIA (vincristina/doxorrubicina/ifosfamida/dactinomicina). tercero Evaluar el impacto de la cirugía y la radioterapia convencional vs hiperfraccionada (definitiva y adyuvante) en el control local, la supervivencia global y la morbilidad en estos pacientes. IV. Relacionar el resultado del tratamiento con las características del paciente, el subtipo histológico en el momento del diagnóstico y la respuesta histológica al tratamiento neoadyuvante. V. Evaluar prospectivamente la nefrotoxicidad inducida por ifosfamida y la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina.

ESQUEMA: Estudio aleatorizado. Los pacientes se estratifican inicialmente como RIESGO ESTÁNDAR (volumen tumoral en el momento del diagnóstico < 100 ml) y ALTO RIESGO (volumen tumoral en el momento del diagnóstico de al menos 100 ml o, si es < 100 ml, presencia de metástasis). Todos los pacientes reciben 14 ciclos de quimioterapia, administrados cada 3 semanas durante el protocolo de tratamiento. Los pacientes de riesgo estándar reciben 4 ciclos de QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE en el Régimen A, mientras que los pacientes de alto riesgo se aleatorizan en los Brazos I y II para 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante. La TERAPIA LOCAL generalmente se inicia en la semana 12, después de 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante, y consiste en la extirpación total del compartimiento que alberga el tumor, cirugía intracompartimental (con o sin radioterapia adyuvante) o radioterapia definitiva sola; la elección está dictada por el sitio, el tamaño del tumor y la edad del paciente, entre otras variables. Después de la operación, todos los pacientes reciben 10 cursos de QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE (más radioterapia adyuvante cuando se administra); los pacientes de riesgo estándar se aleatorizan en los Brazos III y IV, mientras que los pacientes de alto riesgo reciben el mismo régimen al que fueron asignados en la aleatorización inicial. Cuando se administra, la radioterapia adyuvante comienza en la semana 19 y se administra al mismo tiempo que la quimioterapia. Como una variante de este plan general, los pacientes con < 50 % de regresión del componente de tejido blando de sus tumores en la reestadificación después de 2 cursos de quimioterapia neoadyuvante (respuesta lenta) pueden recibir irradiación preoperatoria, comenzando en la semana 7, concomitantemente con el tercero y cuarto cursos de quimioterapia. Se utilizan los siguientes acrónimos: CTX Ciclofosfamida, NSC-26271 DACT Dactinomicina, NSC-3053 DOX Doxorrubicina, NSC-123127 IFF Ifosfamida, NSC-109724 Mesna Mercaptoetano sulfonato, NSC-113891 VCR Vincristina, NSC-67574 VP-16 Etopósido, NSC- 141540 QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE. Régimen A (riesgo estándar): Regímenes de quimioterapia de combinación alterna de 3 fármacos. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando con VCR/DACT/IFF. Grupo I (Alto riesgo): Regímenes de quimioterapia de combinación alterna de 3 fármacos. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando con VCR/DACT/IFF. Grupo II (Alto riesgo): Regímenes de quimioterapia de combinación alterna de 4 fármacos. EVAIA: VP-16/VCR/DOX/IFF alternando con VP-16/VCR/DACT/IFF. TERAPIA LOCAL. Cirugía: el tratamiento de elección es la resección de todo el compartimiento que contiene el tumor, incluido el hueso y los tejidos blandos, cuando sea posible. La gama de posibles procedimientos quirúrgicos incluye: resección radical (p. ej., amputación), resección amplia (extirpación en bloque de todo el compartimiento que alberga el tumor), cirugía marginal (extirpación en bloque, pero la línea de resección atraviesa la pseudocápsula y es probable que exista enfermedad residual microscópica). ), resección intralesional (tumor cortado con contaminación del campo quirúrgico) y sin resección. Radioterapia: Hay 3 escenarios en los que la radioterapia se administra en estos pacientes: como tratamiento definitivo cuando la cirugía definitiva no es factible, como tratamiento adyuvante postoperatorio y preoperatoriamente en pacientes con una respuesta lenta a la quimioterapia neoadyuvante. Los pacientes que van a recibir tratamiento adyuvante definitivo y postoperatorio se aleatorizan entre el fraccionamiento convencional y el parto hiperfraccionado acelerado en ciclo dividido; los individuos que reciben irradiación preoperatoria no se aleatorizan para el esquema de radioterapia, pero se asignan de manera no aleatoria para recibir el esquema acelerado hiperfraccionado de ciclo dividido (el fraccionamiento convencional requiere que se eliminen DOX y DACT de la quimioterapia concomitante, mientras que estos agentes pueden continuarse durante el esquema hiperfraccionado). Las instituciones individuales pueden optar por no aleatorizar para el esquema de fraccionamiento de radioterapia, es decir, tratar a todos los pacientes en un programa u otro; en tales instituciones, todos los pacientes deben seguir el mismo esquema, decidido antes del tratamiento del primer paciente. Se recomienda el uso de fotones con energías de 4-6 MV (incluyendo Co60) para lesiones de extremidades, y energías de 6-15 MV para lesiones de tronco; los electrones pueden considerarse para pequeños impulsos superficiales, pero no son adecuados como única modalidad. TERAPIA ADYUVANTE. Grupo III (riesgo estándar): Regímenes de quimioterapia de combinación alterna de 3 fármacos. VACA: VCR/DOX/CTX alternando con VCR/DACT/CTX. Grupo IV (riesgo estándar): Regímenes de quimioterapia combinados de 3 fármacos alternos. VAIA: VCR/DOX/IFF alternando con VCR/DACT/IFF. Los pacientes de alto riesgo continúan con 10 ciclos adicionales de VAIA o EVAIA según la aleatorización original. La radioterapia adyuvante, cuando se administra, comienza en la semana 19 y se administra concomitantemente con la quimioterapia.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se anticipa que se acumularán 600 pacientes (200 de riesgo estándar y 400 de alto riesgo) durante 4 años.