Effekten af ​​enkelt versus dobbelt dosis af oral amoxicillin til ikke-alvorlig lungebetændelse hos børn

INTRODUKTION:

Verdenssundhedsorganisationens (WHO) standard sagsbehandlingsstrategi til reduktion af ARI-relateret dødelighed anbefaler oral cotrimoxazol og oral amoxicillin som førstevalgsmedicin til behandling af lungebetændelse. I 1989 vedtog det pakistanske sundhedsministerium (MOH) denne strategi for at kontrollere ARI-dødelighed og anbefalede cotrimoxazol til behandling af ambulant lungebetændelse på grund af lavere omkostninger. En række efterfølgende udførte undersøgelser har vist signifikant in vivo- og in vitro-resistens af H. influenzae og S. pneumoniae, de mest almindelige bakterier, der forårsager lungebetændelse hos børn, over for cotrimoxazol.

Denne stigning i klinisk svigt med oral cotrimoxazol har lagt et stort pres på både nationale og internationale fora på det nationale ARI-kontrolprogram i Pakistan for at ændre sine anbefalinger fra cotrimoxazol til amoxicillin som den første behandlingslinje. Udover at være effektivt mod ikke-svær lungebetændelse har amoxicillin vist god effekt hos børn med svær lungebetændelse og bakteriæmiske børn.

Selvom in vitro-resistens ikke korrelerer særlig godt med in vivo-svigt fra sag til sag-basis for lungebetændelse, kan man antage, at hvis bakteriel lungebetændelse er en vis andel af alle lungebetændelsestilfælde, kan stigningen i kliniske fejl være relateret til stigende antimikrobiel resistens af S. pneumoniae og H. influenzae over for amoxicillin.

Det menes, at WHOs kriterier for behandlingssvigt er for strenge. Forbedring defineres som tilbagevenden af ​​respirationsfrekvensen til under cut-off for den pågældende alder ved 48 timer. Nogle af børnene med viral lungebetændelse vil fortsat have en respirationsfrekvens over grænsen ved den første opfølgning. Disse børn har det ellers godt og viser ingen tegn på forværring af sygdommen, men ifølge WHO's kriterier vil de blive klassificeret som behandlingssvigt. Hyppigheden af ​​behandlingssvigt er derfor påvirket af de anvendte definitioner.

De eksisterende data viser, at hvis dosis af amoxicillin øges for at opnå højere MIC'er, så har udryddelsen af ​​den forårsagende organisme en tendens til at være meget mere fuldstændig. Der er endnu ikke udført kliniske forsøg for at løse dette vigtige spørgsmål i behandlingen af ​​børnelungebetændelse.

Forskerne foreslår et multicenter, randomiseret, kontrolleret dobbeltblindt forsøg, hvor standard versus dobbeltdosis oral amoxicillin i tre dage til behandling af ikke-svær lungebetændelse hos børn under fem år vil blive sammenlignet.

Primære mål:

1. At sammenligne andelen af ​​børn i alderen 2 - 59 måneder med ikke-svær lungebetændelse, som opnår klinisk opløsning på dag 5 med standard (15 mg/kg/8 timer) versus dobbelt dosis (30 mg/kg/8 timer) af oral amoxicillinbehandling givet i 3 dage.

Sekundært mål:

At følge det kliniske forløb af ikke-svær lungebetændelse med de alternative kriterier for behandlingssvigt (tegn på forværring, dvs. indtrækning af nedre brystkasse og forekomst af faretegn) på eller før dag 3 og sammenligne dem med andre børn, der har vedvarende hurtig vejrtrækning (respirationsfrekvens) over aldersgrænsen) på dag 3.

Nulhypotesen:

Behandlingsresultatet med dobbelt dosis oral amoxicillin er ikke anderledes end standarddosis af amoxicillin, når det bruges i tre dage til behandling af ikke-svær lungebetændelse hos 2-59 måneder gamle børn.

STUDIEBEFOLKNING OG STED:

Patienter:

De vil blive rekrutteret fra dem, der kommer til ambulatorier (OPD) på store tertiære hospitaler i Pakistan.

SAMTYKKE:

Formålet med undersøgelsen vil blive forklaret til forældre og mundtligt informeret samtykke til deltagelse opnås.

Laboratoriearbejde:

Der vil blive taget røntgenbilleder af thorax for alle tilmeldte patienter.

Studere design:

Dette vil være et randomiseret, dobbeltblindt multicenterforsøg.

Definitioner:

ARI er defineret i henhold til WHO ARI Program guidelines 2 for børn, der enten har hoste eller har svært ved at trække vejret.

En klinisk opløsning er defineret som tilbagevenden af ​​respirationsfrekvensen til normal (ingen lungebetændelse) i henhold til WHO ARI standard case management klassifikation 2.

Klinisk svigt er defineret som udvikling af brystindtrækning; eller ethvert andet faretegn; eller vedvarende hurtig vejrtrækning på dag 5 opfølgning eller derefter, hvilket fører til terapiændring.

Forbedret vil blive defineret som langsommere respirationsfrekvens (enten tilbage til normalområdet for alder, eller lavere med mere end 5 sammenlignet med tidligere evaluering), fodring bedre i henhold til mor og lavere kropstemperatur end tidligere vurdering.

Det samme vil blive defineret som stadig at trække vejret hurtigt (respirationsfrekvens ± 5 vejrtrækninger/minut sammenlignet med tidligere evaluering eller højere end det), uden indtrækning af brystet og/eller faretegn.

Værre vil blive defineret som udvikling af nedre del af brystet eller ethvert faretegn.

Et tilbagefald defineres som udvikling af tilbagevendende tegn på lungebetændelse indtil dag 14, efter at hurtig vejrtrækning er forsvundet indledningsvis.

Opfølgning:

Alle børn vil blive fulgt op på dag 3, 5 og 14.

Prøvestørrelse:

I betragtning af den samlede behandlingssvigtrate på 20,9 % med amoxicillin fra MASCOT-studiet (1999 - 2001), forventes det, at andelen af ​​patienter, som ikke vil reagere med standarddosis amoxicillin, vil være omkring 21,0 %.7. dobbelt dosis for at være mere effektiv bør der være en forskel på mere end 5 % i behandlingssuccesraten sammenlignet med standarddosis. Forskerne antager, at fejlraten ikke vil være mere end 13 % med dobbeltdosis amoxicillin. Ved at bruge styrken på 80 % og konfidensintervallet på 95 % kommer den estimerede stikprøvestørrelse til 369 for hver gruppe. Hvis det antages, at tabet for opfølgning er 15 % (da det er en udepatientundersøgelse og med dag 14-opfølgning), vil den estimerede stikprøvestørrelse være 425 patienter i hver gruppe, i alt 850 patienter. Således vil 900 patienter blive indskrevet i halvanden ARI-sæson.

BIVIRKNINGER:

Antibiotika såsom amoxicillin tolereres generelt godt og er sjældent forbundet med alvorlige eller livstruende bivirkninger (muligvis eller sandsynligvis relateret til lægemiddelbehandling). De mest almindelige rapporterede bivirkninger omfatter:

Allergisk - hududslæt, nældefeber, kløe eller hvæsende vejrtrækning Fordøjelse - kvalme, opkastning, diarré Metabolisk - moderat eller forbigående stigning i leverfunktionsprøver - transaminaser Hæmatologisk - anæmi, leukopeni og irreversibel trombocytopeni

Sjældne bivirkninger omfatter anafylaktisk shock, Stevens-Johnsons syndrom og pseudomembranøs colitis.

Identifikation, håndtering og rapportering af uønskede hændelser:

Stedets efterforsker vil omhyggeligt overvåge hvert barn for uønskede hændelser. Hvis der opstår en uønsket hændelse, vil undersøgelsesstedet vurdere dens varighed, alvor, intensitet og forhold til varigheden af ​​undersøgelsesmedicinen (amoxicillin). Den primære investigator vil bruge deres vurdering af, om barnet skal fortsætte i undersøgelsen eller afbryde tilmeldingen. Hændelsen og dens behandling vil blive noteret på passende CRF'er og rapporteret til DSMC.

DATAINDTAGELSE OG ANALYSE:

Dataformularer vil alle blive udfyldt på autokopiformularer og vil blive gennemgået af webstedskoordinatoren.

Data vil blive indtastet ved hjælp af Epi Info 6 og vil blive indtastet to gange af to separate operatører, og begge databaser vil blive valideret ved hjælp af Epi Info 6.

Resultatmål:

En klinisk opløsning er defineret som tilbagevenden af ​​respirationsfrekvensen til normal (ingen lungebetændelse) på dag 5 i henhold til WHO ARI standard case management klassifikation.

Klinisk/behandlingssvigt defineres som udvikling af brystindtrækning; eller ethvert andet faretegn; eller vedvarende hurtig vejrtrækning på dag 5 opfølgning eller derefter, hvilket fører til terapiændring.

Dataanalyse:

Analyse vil blive udført på intention-to-treat-basis. For primært resultat vil andelen af ​​behandlingssvigt og deres 95 % CI blive beregnet for begge de to regimer. Derefter vil forskerne sammenligne andelen af ​​behandlingssvigt ved hjælp af alternative kriterier og WHO-definerede kriterier for konventionelle behandlingssvigt.