Wirksamkeit einer Einzel- gegenüber einer Doppeldosis von oralem Amoxicillin bei nicht schwerer Lungenentzündung bei Kindern

EINFÜHRUNG:

Die Standard-Fallmanagementstrategie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Reduzierung der ARI-bedingten Mortalität empfiehlt orales Cotrimoxazol und orales Amoxicillin als Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung von Lungenentzündung. Im Jahr 1989 übernahm das pakistanische Gesundheitsministerium (MOH) diese Strategie zur Kontrolle der ARI-Mortalität und empfahl aufgrund der geringeren Kosten Cotrimoxazol zur Behandlung von ambulanten Lungenentzündungen. Eine Reihe anschließend durchgeführter Studien hat eine signifikante In-vivo- und In-vitro-Resistenz von H. influenzae und S. pneumoniae, den häufigsten Bakterien, die Lungenentzündungen bei Kindern verursachen, gegen Cotrimoxazol gezeigt.

Dieser Anstieg des klinischen Versagens mit oralem Cotrimoxazol hat sowohl auf nationalen als auch auf internationalen Foren großen Druck auf das Nationale ARI-Kontrollprogramm Pakistans ausgeübt, seine Empfehlungen von Cotrimoxazol auf Amoxicillin als erste Therapielinie zu ändern. Amoxicillin ist nicht nur bei nicht schwerer Lungenentzündung wirksam, sondern hat auch bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung und bakteriämischen Kindern eine gute Wirksamkeit gezeigt.

Auch wenn die In-vitro-Resistenz bei Lungenentzündung von Fall zu Fall nicht sehr gut mit In-vivo-Ausfällen korreliert, lässt sich die Hypothese anstellen, dass, wenn bakterielle Lungenentzündung einen bestimmten Anteil aller Lungenentzündungsfälle ausmacht, der Anstieg klinischer Ausfälle möglicherweise mit einer zunehmenden antimikrobiellen Wirkung zusammenhängt Resistenz von S. pneumoniae und H. influenzae gegenüber Amoxicillin.

Man ist der Ansicht, dass die WHO-Kriterien für ein Therapieversagen zu streng sind. Eine Verbesserung ist definiert als die Rückkehr der Atemfrequenz unter den Grenzwert für das jeweilige Alter nach 48 Stunden. Bei einigen Kindern mit Viruspneumonie liegt die Atemfrequenz bei der ersten Nachuntersuchung weiterhin über dem Grenzwert. Diesen Kindern geht es ansonsten gut und sie zeigen keine Anzeichen einer Verschlechterung der Erkrankung, nach WHO-Kriterien würden sie jedoch als Behandlungsversagen eingestuft. Die Behandlungsversagensraten werden daher von den verwendeten Definitionen beeinflusst.

Die vorhandenen Daten zeigen, dass bei einer Erhöhung der Amoxicillin-Dosis zur Erzielung höherer MHK-Werte die Ausrottung des Erregers tendenziell viel vollständiger erfolgt. Bisher wurde keine klinische Studie durchgeführt, die sich mit dieser wichtigen Frage bei der Behandlung von Lungenentzündungen im Kindesalter befasst.

Die Forscher schlagen eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie vor, in der die Standard- mit der doppelten oralen Amoxicillin-Dosis über drei Tage zur Behandlung von nicht schwerer Lungenentzündung bei Kindern unter fünf Jahren verglichen werden sollen.

Hauptziele:

1. Um den Anteil der Kinder im Alter von 2 bis 59 Monaten mit einer nicht schweren Lungenentzündung zu vergleichen, die am 5. Tag mit der Standarddosis (15 mg/kg/8 Std.) im Vergleich zur doppelten Dosis (30 mg/kg/8 Std.) eine klinische Besserung erreichen orale Amoxicillin-Therapie über 3 Tage.

Sekundäres Ziel:

Verfolgung des klinischen Verlaufs einer nicht schweren Lungenentzündung mit den alternativen Kriterien eines Behandlungsversagens (Anzeichen einer Verschlechterung, z. B. Einziehen des unteren Brustkorbs und Auftreten von Gefahrenzeichen) am oder vor Tag 3 und Vergleich mit anderen Kindern, die anhaltend schnelle Atmung (Atemfrequenz) haben über dem Grenzwert für das Alter liegt) am 3. Tag.

Nullhypothese:

Das Therapieergebnis mit der doppelten Dosis von oralem Amoxicillin unterscheidet sich nicht von der Standarddosis von Amoxicillin, wenn es drei Tage lang zur Behandlung einer nicht schweren Lungenentzündung bei Kindern im Alter von 2 bis 59 Monaten angewendet wird.

STUDIEREN SIE BEVÖLKERUNG UND STANDORT:

Patienten:

Sie werden aus denjenigen rekrutiert, die in die ambulanten Abteilungen (OPD) großer Krankenhäuser der Tertiärversorgung in Pakistan kommen.

ZUSTIMMUNG:

Der Zweck der Studie wird den Eltern erklärt und eine mündliche Einverständniserklärung zur Teilnahme eingeholt.

Laboraufarbeitung:

Bei allen eingeschlossenen Patienten werden Röntgenaufnahmen des Brustkorbs angefertigt.

Studiendesign:

Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie.

Definitionen:

ARI wird gemäß den Richtlinien 2 des ARI-Programms der WHO für Kinder definiert, die entweder Husten oder Atembeschwerden haben.

Eine klinische Lösung ist definiert als Rückkehr der Atemfrequenz auf den Normalwert (keine Lungenentzündung) gemäß der ARI-Standard-Fallmanagementklassifikation 2 der WHO.

Klinisches Versagen ist definiert als die Entwicklung einer Brusteinziehung; oder ein anderes Gefahrenzeichen; oder anhaltendes schnelles Atmen am Tag 5 der Nachuntersuchung oder danach, was zu einer Therapieänderung führt.

Eine Verbesserung wird definiert als eine langsamere Atemfrequenz (entweder wieder im normalen Bereich für das Alter oder um mehr als 5 niedriger im Vergleich zur vorherigen Bewertung), eine bessere Nahrungsaufnahme laut Mutter und eine niedrigere Körpertemperatur als bei der vorherigen Bewertung.

Dasselbe gilt als immer noch schnelles Atmen (Atemfrequenz ± 5 Atemzüge/Minute im Vergleich zur vorherigen Bewertung oder höher), ohne Einziehen der Brust und/oder ohne Anzeichen einer Gefahr.

Als schlimmer gilt die Entwicklung einer Einziehung des unteren Brustkorbs oder eines anderen Gefahrenzeichens.

Ein Rückfall ist definiert als die Entwicklung wiederkehrender Anzeichen einer Lungenentzündung bis zum 14. Tag, nachdem die schnelle Atmung zunächst verschwunden ist.

Nachverfolgen:

Alle Kinder werden am 3., 5. und 14. Tag nachuntersucht.

Probengröße:

Unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsversagensrate von 20,9 % mit Amoxicillin aus der MASCOT-Studie (1999–2001) wird erwartet, dass der Anteil der Patienten, die auf die Standarddosis von Amoxicillin nicht ansprechen, bei etwa 21,0 % liegt.7 Damit Um eine höhere Wirksamkeit zu erzielen, sollte die Erfolgsrate der Behandlung im Vergleich zur Standarddosis um mehr als 5 % unterschiedlich sein. Die Forscher gehen davon aus, dass die Ausfallrate bei doppelter Amoxicillin-Dosis nicht mehr als 13 % betragen wird. Unter Verwendung der Trennschärfe von 80 % und des Konfidenzintervalls von 95 % ergibt sich für jede Gruppe eine geschätzte Stichprobengröße von 369. Geht man davon aus, dass der Nachuntersuchungsverlust 15 % beträgt (da es sich um eine ambulante Studie handelt und die Nachuntersuchung am 14. Tag erfolgt), beträgt die geschätzte Stichprobengröße 425 Patienten in jeder Gruppe, also insgesamt 850 Patienten. Somit werden 900 Patienten in eineinhalb ARI-Saison aufgenommen.

NEBENWIRKUNGEN:

Antibiotika wie Amoxicillin werden im Allgemeinen gut vertragen und gehen selten mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einher (möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer medikamentösen Therapie). Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen gehören:

Allergisch – Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz oder Keuchen. Verdauungsbedingt – Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Stoffwechselbedingt – mäßiger oder vorübergehender Anstieg der Leberfunktionstests – Transaminasen. Hämatologisch – Anämie, Leukopenie und irreversible Thrombozytopenie

Zu den seltenen Nebenwirkungen zählen anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson-Syndrom und pseudomembranöse Kolitis.

Identifizierung, Management und Meldung unerwünschter Ereignisse:

Der Prüfer vor Ort wird jedes Kind sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwachen. Wenn ein unerwünschtes Ereignis auftritt, beurteilt der Prüfer vor Ort dessen Dauer, Schwere, Intensität und Zusammenhang mit der Dauer der Studienmedikation (Amoxicillin). Der Hauptermittler entscheidet nach eigenem Ermessen, ob das Kind weiterhin an der Studie teilnehmen oder die Einschreibung abbrechen soll. Das Ereignis und seine Behandlung werden auf entsprechenden CRFs vermerkt und dem DSMC gemeldet.

Dateneingabe und -analyse:

Alle Datenformulare werden auf automatischen Kopierformularen ausgefüllt und vom Standortkoordinator überprüft.

Die Daten werden mit Epi Info 6 eingegeben und zweimal von zwei verschiedenen Bedienern eingegeben. Beide Datenbanken werden mit Epi Info 6 validiert.

Zielparameter:

Eine klinische Besserung ist definiert als Rückkehr der Atemfrequenz zur Normalität (keine Lungenentzündung) am 5. Tag gemäß der ARI-Standard-Fallmanagementklassifizierung der WHO.

Klinisches/Behandlungsversagen ist definiert als die Entwicklung einer Einziehung der Brust; oder ein anderes Gefahrenzeichen; oder anhaltendes schnelles Atmen am Tag 5 der Nachuntersuchung oder danach, was zu einer Therapieänderung führt.

Datenanalyse:

Die Analyse wird auf Basis der Behandlungsabsicht durchgeführt. Für den primären Endpunkt werden der Anteil der Therapieversagen und deren 95 %-KI für beide Therapieregime berechnet. Anschließend vergleichen die Forscher den Anteil des Therapieversagens anhand alternativer Kriterien und der von der WHO definierten Kriterien für konventionelles Therapieversagen.