Эффективность однократной и двукратной дозы перорального амоксициллина при нетяжелой пневмонии у детей

ВВЕДЕНИЕ:

Стандартная стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ведению случаев для снижения смертности, связанной с ОРИ, рекомендует пероральный котримоксазол и пероральный амоксициллин в качестве препаратов первой линии для лечения пневмонии. В 1989 г. Министерство здравоохранения Пакистана (МЗ) приняло эту стратегию для контроля смертности от ОРИ и рекомендовало котримоксазол для амбулаторного лечения пневмонии из-за более низкой стоимости. Ряд проведенных впоследствии исследований показал значительную устойчивость in vivo и in vitro H. influenzae и S. pneumoniae, наиболее распространенных бактерий, вызывающих детскую пневмонию, к котримоксазолу.

Это увеличение клинической неудачи при пероральном приеме котримоксазола оказало сильное давление как на национальных, так и на международных форумах на Национальную программу борьбы с ОРЗ в Пакистане, чтобы изменить ее рекомендации с котримоксазола на амоксициллин в качестве первой линии терапии. Помимо эффективности при нетяжелой пневмонии, амоксициллин показал хорошую эффективность у детей с тяжелой пневмонией и у детей с бактериемией.

Хотя в каждом конкретном случае для пневмонии резистентность in vitro не очень хорошо коррелирует с неудачами in vivo, можно предположить, что если бактериальная пневмония составляет определенную долю всех случаев пневмонии, рост клинических неудач может быть связан с усилением антимикробной терапии. устойчивость S. pneumoniae и H. influenzae к амоксициллину.

Считается, что критерии ВОЗ для неэффективности лечения слишком строгие. Улучшение определяется как возвращение частоты дыхания ниже порогового значения для данного возраста через 48 часов. У некоторых детей с вирусной пневмонией частота дыхания по-прежнему будет выше порогового значения при первом последующем наблюдении. В остальном эти дети чувствуют себя хорошо и не проявляют признаков ухудшения заболевания, но по критериям ВОЗ они классифицируются как неэффективные в лечении. Таким образом, на частоту неудач лечения влияют используемые определения.

Существующие данные показывают, что если дозу амоксициллина увеличить для достижения более высоких МИК, то эрадикация возбудителя, как правило, бывает более полной. До сих пор не было проведено ни одного клинического испытания для решения этого важного вопроса в лечении детской пневмонии.

Исследователи предлагают многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, в котором будет сравниваться стандартная и двойная доза перорального амоксициллина в течение трех дней для лечения нетяжелой пневмонии у детей в возрасте до пяти лет.

Основные цели:

1. Сравнить долю детей в возрасте от 2 до 59 месяцев с нетяжелой пневмонией, у которых клиническое разрешение наступает на 5-й день при применении стандартной (15 мг/кг/8 ч) и двойной дозы (30 мг/кг/8 ч) пероральная терапия амоксициллином в течение 3 дней.

Второстепенная цель:

Проследить клиническое течение нетяжелой пневмонии с альтернативными критериями неэффективности лечения (признаки ухудшения, т.е. втяжение нижней части грудной клетки и появление опасных признаков) на 3-й день или ранее и сравнить их с другими детьми, у которых сохраняется учащенное дыхание (частота дыхания выше возрастного порога) на 3-й день.

Нулевая гипотеза:

Исход терапии двойной дозой перорального амоксициллина не отличается от стандартной дозы амоксициллина при применении в течение трех дней для лечения нетяжелой пневмонии у детей в возрасте 2–59 месяцев.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ И МЕСТА:

Пациенты:

Они будут набраны из тех, кто поступает в амбулаторные отделения (OPD) крупных больниц третичного уровня в Пакистане.

СОГЛАСИЕ:

Цель исследования будет объяснена родителям и получено устное информированное согласие на участие.

Лабораторная обработка:

Всем зарегистрированным пациентам будут сделаны рентгенограммы грудной клетки.

Дизайн исследования:

Это будет рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование.

Определения:

ОРИ определяется в соответствии с руководящими принципами программы ВОЗ по ОРИ 2 для детей с кашлем или затрудненным дыханием.

Клиническое разрешение определяется как возвращение частоты дыхания к нормальной (отсутствие пневмонии) в соответствии со стандартной классификацией ведения случаев ОРИ ВОЗ 2.

Клиническая неудача определяется как развитие втяжения грудной клетки; или любой другой знак опасности; или сохранение учащенного дыхания на 5-й день наблюдения или после этого, приводящее к изменению терапии.

Улучшение будет определяться как замедление частоты дыхания (либо возвращение к нормальному возрастному диапазону, либо снижение более чем на 5 по сравнению с предыдущей оценкой), улучшение кормления по данным матери и более низкая температура тела по сравнению с предыдущей оценкой.

То же самое будет определяться как продолжающееся быстрое дыхание (частота дыхания ± 5 вдохов в минуту по сравнению с предыдущей оценкой или выше), без втяжения грудной клетки и/или признаков опасности.

Хуже будет определяться развитием втяжения нижней части грудной клетки или любого другого опасного признака.

Рецидив определяется как развитие признаков рецидива пневмонии до 14-х суток после исходного исчезновения учащенного дыхания.

Следовать за:

Все дети будут наблюдаться на 3, 5 и 14 день.

Размер образца:

Принимая во внимание общую частоту неэффективности лечения амоксициллином в 20,9% по данным исследования MASCOT (1999–2001), ожидается, что доля пациентов, не отвечающих на стандартную дозу амоксициллина, составит около 21,0%.7 двойная доза, чтобы быть более эффективной, должна иметь разницу более чем в 5% в показателе успеха лечения по сравнению со стандартной дозой. Исследователи предполагают, что при двойной дозе амоксициллина частота неудач не превысит 13%. При использовании мощности 80% и доверительного интервала 95% расчетный размер выборки составляет 369 для каждой группы. Предполагая, что потеря для последующего наблюдения составит 15% (поскольку это амбулаторное исследование с последующим наблюдением на 14-й день), расчетный размер выборки составит 425 пациентов в каждой группе, всего 850 пациентов. Таким образом, за полтора сезона ОРИ будет набрано 900 больных.

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ:

Антибиотики, такие как амоксициллин, как правило, хорошо переносятся и редко вызывают серьезные или опасные для жизни побочные реакции (возможно или вероятно, связанные с медикаментозной терапией). Наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось, включают:

Аллергические – кожная сыпь, крапивница, зуд или свистящее дыхание Пищеварительные – тошнота, рвота, диарея Метаболические – умеренное или преходящее повышение функциональных проб печени – трансаминаз Гематологические – анемия, лейкопения и необратимая тромбоцитопения

Редкие побочные эффекты включают анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона и псевдомембранозный колит.

Выявление, управление и сообщение о нежелательных явлениях:

Исследователь на месте будет тщательно следить за каждым ребенком на предмет нежелательных явлений. Если возникает нежелательное явление, исследователь на месте оценивает его продолжительность, серьезность, интенсивность и связь с продолжительностью приема исследуемого препарата (амоксициллин). Главный исследователь будет использовать свое суждение о том, следует ли продолжать участие ребенка в исследовании или прекратить его зачисление. Событие и его обработка будут отмечены в соответствующих CRF и сообщены в DSMC.

ВВОД ДАННЫХ И АНАЛИЗ:

Все формы данных будут заполнены на формах автоматического копирования и будут рассмотрены координатором сайта.

Данные будут вводиться с использованием Epi Info 6 и будут вводиться дважды двумя отдельными операторами, и обе базы данных будут проверены с использованием Epi Info 6.

Критерии оценки:

Клиническое разрешение определяется как возвращение частоты дыхания к нормальной (отсутствие пневмонии) на 5-й день в соответствии со стандартной классификацией ведения случаев ОРИ ВОЗ.

Клиническая/лечебная неудача определяется как развитие втяжения грудной клетки; или любой другой знак опасности; или сохранение учащенного дыхания на 5-й день наблюдения или после этого, приводящее к изменению терапии.

Анализ данных:

Анализ будет проводиться на основе намерения лечить. Для первичного исхода будет рассчитана доля неудач терапии и их 95% ДИ для обоих режимов. Затем исследователи сравнивают пропорцию неэффективности терапии с использованием альтернативных критериев и установленных ВОЗ стандартных критериев неэффективности терапии.