Sikkerhed og effektivitet af T-celle genetisk immunterapi til HIV

VIRxSYS har afsluttet et 6-måneders fase 1/2 klinisk studie under en IND af vektoren VRX496 i HIV-positive forsøgspersoner, som har svigtet mindst to HAART-regimer. HAART består typisk af en tredobbelt "cocktail" af stoffer. Selvom disse cocktails har haft succes med at reducere viral belastning og genoprette immunfunktionen, repræsenterer de ikke en kur. Der er også bekymringer om negative virkninger forbundet med langvarig brug af HAART. Specifikt er en række metaboliske lidelser, herunder HIV-associeret lipodystrofi, central fedt, dyslipidæmi, hyperlipidæmi, hyperglykæmi og insulinresistens blevet rapporteret som følge af HAART. Disse reaktioner, kombineret med ofte komplekse og besværlige doseringsregimer, kan have en negativ indvirkning på patientens overholdelse af behandlingen. Ydermere har dårlig overholdelse ført til øget forekomst af HIV-resistens, hvilket resulterer i virale stammer, der har reduceret følsomheden over for lægemidlerne. Det er vigtigt, at i det kliniske fase 1/2-studie udført af VIRxSYS var der ingen rapporterede toksiciteter forbundet med produktet.

Genterapi for HIV-1-infektion er blevet foreslået som et alternativ til antiretrovirale lægemiddelregimer. En række forskellige genetiske vektorer med antivirale nyttelaster er blevet brugt til at bekæmpe HIV-1, herunder antisense RNA, transdominante proteiner, ribozymer, RNA lokkefugle, enkeltkædede antistoffer og RNAi (RNA-interferens. Antisense RNA målrettet mod wt-HIV RNA tilbyder en betydelig fordel i forhold til flere andre genetiske antivirale tilgange, fordi det ikke er et protein og dermed ikke immunogent, og fordi størrelsen af ​​nyttelasten forhindrer virusudslipsmutanter, som det sker ved brug af RNAi.

I denne fase 2-protokol vil 6 forsøgspersoner blive forskudt til infusion med mindst 2 uger. Den første gruppe på 3 forsøgspersoner vil modtage 4 infusioner (4-dosis kohorte). Hvis der ikke observeres nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil den anden gruppe på 3 forsøgspersoner, (dvs. forsøgspersoner 4, 5 og 6) vil fortsætte med 8 infusioner (8-dosis kohorte). Sikkerhedsbesøg er planlagt 1 uge efter infusion og månedligt i de første 6 måneder og 9 måneder efter den sidste infusion.

Efter at sikkerheden er blevet evalueret, og for at udforske biologisk aktivitet, vil yderligere emner (6-10 evaluerbare emner) blive optaget i hver kohorte. Opfølgningsbesøg er planlagt 1 uge efter infusion og månedligt i de første 6 måneder og 9 måneder efter den sidste infusion.

Effekten af ​​en enkelt bolus vil også blive undersøgt i en tredje kohorte. Den enkelte bolusinfusion vil bestå af følgende celledoser: henholdsvis cirka 10 milliarder, 20 milliarder og 30 milliarder. Forsøgspersoner vil blive tildelt de respektive celledosisgrupper i overensstemmelse med den rækkefølge, de er tilmeldt. Tre til 5 forsøgspersoner vil blive tildelt den lavere celledosisgruppe og følges af sikkerhedsmæssige årsager i 4 uger. Efter at sikkerheden er evalueret, vil den næste gruppe (3 til 5 forsøgspersoner) blive tildelt den næste højere celledosisgruppe og følges af sikkerhedsmæssige årsager i 4 uger. Hvis den mellemliggende celledosisgruppe er bestemt til at være sikker, vil yderligere 3 til 5 forsøgspersoner blive tildelt den højeste celledosisgruppe. Alle forsøgspersoner vil for sikkerheds skyld blive fulgt med intervaller hver anden uge i de første 4 uger og derefter med månedlige intervaller op til 6 måneder og derefter med 9 måneder.

Undersøgelsen har konkluderet, at dens 9-måneders aktive fase. Forsøgspersoner er i øjeblikket i en 15-årig langtidsopfølgningsfase af studiet.

I overensstemmelse med den nyligt udgivne vejledning om overvågning af forsinkede bivirkninger, der siger, at alle forsøgspersoner i de første 5 år skal gennemgå overvågning af vektorsekvenser hver 6. måned, vil forsøgspersonerne besøge klinikken med maksimalt 6 måneders intervaller til en blodprøve evaluering af persistens af vektorsekvenser.

Derfor vil forsøgspersoner i de første 5 år have 6 måneders besøg til sikkerhedsvurdering. For år 6 til 15 vil emner blive kontaktet via telefon eller mail. Ved disse kontakter vil forsøgspersoner blive spurgt om deres helbredstilstand.