Bezpečnost a účinnost T buněčné genetické imunoterapie HIV

VIRxSYS uzavřel 6měsíční klinickou studii fáze 1/2 pod IND vektoru VRX496 u HIV pozitivních subjektů, u kterých selhaly alespoň dva režimy HAART. HAART se typicky skládá z trojitého „koktejlu“ léků. Přestože tyto koktejly byly úspěšné při snižování virové zátěže a obnově imunitních funkcí, nepředstavují lék. Existují také obavy z nežádoucích účinků spojených s dlouhodobým užíváním HAART. Konkrétně byla jako důsledek HAART hlášena řada metabolických poruch, včetně lipodystrofie související s HIV, centrální adipozity, dyslipidémie, hyperlipidémie, hyperglykémie a inzulínové rezistence. Tyto reakce v kombinaci s často složitými a těžkopádnými režimy dávkování mohou mít nepříznivý vliv na adherenci pacienta k léčbě. Kromě toho špatná adherence vedla ke zvýšené míře HIV rezistence, což má za následek virové kmeny, které mají sníženou citlivost na léky. Důležité je, že ve fázi 1/2 klinické studie provedené společností VIRxSYS nebyly hlášeny žádné toxicity spojené s produktem.

Genová terapie infekce HIV-1 byla navržena jako alternativa k antiretrovirálním léčebným režimům. Pro boj s HIV-1 byla použita řada různých genetických vektorů s antivirovým zatížením, včetně antisense RNA, transdominantních proteinů, ribozymů, návnad RNA, jednořetězcových protilátek a RNAi (interference RNA. Antisense RNA zacílená na wt-HIV RNA nabízí významnou výhodu oproti několika dalším genetickým antivirovým přístupům, protože to není protein, a tudíž není imunogenní, a protože velikost užitečného zatížení brání virům uniknout mutantům, k jakým dochází při použití RNAi.

V tomto protokolu fáze 2 bude 6 subjektů střídavě rozmístěno pro infuzi nejméně o 2 týdny. První skupina 3 subjektů dostane 4 infuze (skupina se 4 dávkami). Pokud nejsou pozorovány žádné toxicity omezující dávku (DLT), druhá skupina 3 subjektů (tj. subjekty 4, 5 a 6) budou pokračovat s 8 infuzemi (8dávková kohorta). Bezpečnostní návštěvy jsou naplánovány 1 týden po infuzi a měsíčně po dobu prvních 6 měsíců a 9 měsíců po poslední infuzi.

Po vyhodnocení bezpečnosti a za účelem prozkoumání biologické aktivity budou do každé kohorty zařazeni další subjekty (6-10 hodnotitelných subjektů). Následné návštěvy jsou naplánovány 1 týden po infuzi a měsíčně po dobu prvních 6 měsíců a 9 měsíců po poslední infuzi.

Účinek jednotlivého bolusu bude také zkoumán ve třetí kohortě. Jedna bolusová infuze se bude skládat z následujících dávek buněk: přibližně 10 miliard, 20 miliard a 30 miliard, v tomto pořadí. Subjekty budou rozděleny do příslušných buněčných dávkových skupin podle pořadí, ve kterém jsou zapsány. Tři až 5 subjektů bude rozděleno do skupiny s nižší dávkou buněk a sledováno pro bezpečnost po dobu 4 týdnů. Po vyhodnocení bezpečnosti bude další skupina (3 až 5 subjektů) rozdělena do skupiny s vyšší dávkou buněk a sledována z důvodu bezpečnosti po dobu 4 týdnů. Pokud se určí, že skupina se střední dávkou pro buňky je bezpečná, dalších 3 až 5 subjektů bude přiděleno skupině s nejvyšší dávkou pro buňky. Všechny subjekty budou sledovány kvůli bezpečnosti ve dvoutýdenních intervalech po dobu prvních 4 týdnů a poté v měsíčních intervalech až do 6 měsíců a poté v 9 měsících.

Studie dospěla k závěru, že jde o 9měsíční aktivní fázi. Subjekty jsou v současné době v 15leté dlouhodobé následné fázi studie.

V souladu s nedávno vydaným Pokynem pro monitorování opožděných nežádoucích příhod, který uvádí, že během prvních 5 let by měli všichni jedinci podstupovat monitorování sekvencí vektorů každých 6 měsíců, subjekty budou navštěvovat kliniku v maximálně 6měsíčních intervalech kvůli krevnímu testu. hodnocení perzistence vektorových sekvencí.

Proto během prvních 5 let budou mít subjekty 6měsíční návštěvy za účelem posouzení bezpečnosti. Pro ročníky 6 až 15 budou subjekty kontaktovány telefonicky nebo poštou. Na těchto kontaktech budou subjekty dotázány na jejich zdravotní stav.