Sicurezza ed efficacia dell'immunoterapia genetica delle cellule T per l'HIV

VIRxSYS ha concluso uno studio clinico di Fase 1/2 della durata di 6 mesi sotto un IND del vettore VRX496 in soggetti HIV positivi che hanno fallito almeno due regimi HAART. HAART consiste tipicamente in un triplo "cocktail" di farmaci. Sebbene questi cocktail abbiano avuto successo nel ridurre la carica virale e ripristinare la funzione immunitaria, non rappresentano una cura. Ci sono anche preoccupazioni sugli effetti avversi associati all'uso a lungo termine della HAART. Nello specifico, una varietà di disordini metabolici tra cui la lipodistrofia associata all'HIV, l'adiposità centrale, la dislipidemia, l'iperlipidemia, l'iperglicemia e l'insulino-resistenza sono stati segnalati come risultanti dalla HAART. Queste reazioni, combinate con regimi di dosaggio spesso complessi e ingombranti, possono avere un effetto negativo sull'aderenza paziente-soggetto alla terapia. Inoltre, la scarsa aderenza ha portato a un aumento dei tassi di resistenza all'HIV, con conseguenti ceppi virali che hanno ridotto la sensibilità ai farmaci. È importante sottolineare che, nello studio clinico di fase 1/2 condotto da VIRxSYS, non sono state segnalate tossicità associate al prodotto.

La terapia genica per l'infezione da HIV-1 è stata proposta come alternativa ai regimi farmacologici antiretrovirali. Per combattere l'HIV-1 sono stati utilizzati diversi vettori genetici con carichi utili antivirali, tra cui RNA antisenso, proteine ​​transdominanti, ribozimi, esche di RNA, anticorpi a catena singola e RNAi (RNA-interferenza). L'RNA antisenso mirato all'RNA dell'HIV wt offre un vantaggio significativo rispetto a molti altri approcci antivirali genetici perché non è una proteina e quindi non è immunogenico e perché la dimensione del carico utile impedisce ai virus di sfuggire ai mutanti, come avviene con l'uso dell'RNAi.

In questo protocollo di Fase 2, 6 soggetti saranno scaglionati per l'infusione di almeno 2 settimane. Il primo gruppo di 3 soggetti riceverà 4 infusioni (coorte di 4 dosi). Se non si osservano tossicità dose-limitanti (DLT), il secondo gruppo di 3 soggetti (es. i soggetti 4, 5 e 6) continueranno con 8 infusioni (coorte di 8 dosi). Le visite di sicurezza sono programmate 1 settimana dopo l'infusione e mensilmente per i primi 6 mesi ea 9 mesi dall'ultima infusione.

Dopo che la sicurezza è stata valutata, e al fine di esplorare l'attività biologica, ulteriori soggetti (6-10 soggetti valutabili) verranno inseriti in ciascuna coorte. Le visite di follow-up sono programmate 1 settimana dopo l'infusione e mensilmente per i primi 6 mesi ea 9 mesi dall'ultima infusione.

L'effetto di un singolo bolo sarà esaminato anche in una terza coorte. L'infusione in bolo singolo sarà composta dalle seguenti dosi cellulari: circa 10 miliardi, 20 miliardi e 30 miliardi, rispettivamente. I soggetti verranno assegnati ai rispettivi gruppi di dose cellulare in base all'ordine in cui sono arruolati. Da tre a 5 soggetti verranno assegnati al gruppo con dose cellulare inferiore e seguiti per la sicurezza per 4 settimane. Dopo che la sicurezza è stata valutata, il gruppo successivo (da 3 a 5 soggetti) verrà assegnato al successivo gruppo con dose cellulare più alta e seguito per la sicurezza per 4 settimane. Se il gruppo con dose cellulare intermedia è ritenuto sicuro, altri 3-5 soggetti verranno assegnati al gruppo con dose cellulare più elevata. Tutti i soggetti saranno seguiti per la sicurezza a intervalli bisettimanali per le prime 4 settimane e successivamente a intervalli mensili fino a 6 mesi e poi a 9 mesi.

Lo studio ha concluso la sua fase attiva di 9 mesi. I soggetti sono attualmente in una fase di follow-up a lungo termine di 15 anni dello studio.

In linea con la Guidance on Monitoring For Delayed Adverse Events recentemente pubblicata, che afferma che per i primi 5 anni tutti i soggetti dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio delle sequenze vettoriali ogni 6 mesi, i soggetti visiteranno la clinica a intervalli massimi di 6 mesi per un esame del sangue valutare la persistenza delle sequenze vettoriali.

Pertanto, per i primi 5 anni, i soggetti avranno 6 mesi di visite per la valutazione della sicurezza. Per gli anni da 6 a 15, i soggetti saranno contattati per telefono o per posta. A questi contatti, ai soggetti verrà chiesto del loro stato di salute.