Et forsøg med fire lægemiddelregimer til forebyggelse af malaria hos senegalesiske børn

Baggrund:

I landene i Sahel og sub-Sahel er overførsel af malaria meget sæsonbestemt med næsten alle episoder af malaria, der forekommer i løbet af et par måneder af året. Dødelighed og sygelighed fra malaria kan dog være meget høj i denne periode, især hos børn, der er den mest sårbare gruppe. Det er tidligere blevet vist i Gambia og andre steder i Vestafrika, at regelmæssig administration af malariamedicin i hele perioden med malariatransmission (kemoprofylakse) reducerer dødelighed og sygelighed væsentligt, men kemoprofylakse er vanskelig at opretholde. Intermitterende forebyggende behandling (IPT) adskiller sig fra kemoprofylakse ved, at lægemidler gives med mindre hyppige intervaller, og lægemiddelkoncentrationer falder under det hæmmende niveau mellem administrationerne. IPT blev først brugt til at beskytte gravide kvinder mod malaria, og denne tilgang har vist sig meget effektiv. På det seneste er IPT-konceptet blevet anvendt til forebyggelse af malaria hos spædbørn, idet lægemidler gives samtidig med, at spædbørnsvacciner administreres. Men i områder med sæsonbestemt malaria, såsom Senegal, forekommer kun en lille del af tilfældene af alvorlig malaria i løbet af det første leveår. I sådanne områder kræver ældre børn beskyttelse. Intermitterende forebyggende behandling hos børn (IPTc) er en potentiel måde at gøre dette på. IPTc involverer administration af lægemidler til alle børn i risikogruppen ved to eller tre lejligheder i perioden med høj malariatransmission. I en nylig undersøgelse i Senegal blev det vist, at administration af en enkelt dosis sulfadoxin/pyrimethamin (SP) plus artesunat til børn i alderen 6 uger til 59 måneder reducerede forekomsten af ​​kliniske anfald af malaria med 86 %. Imidlertid var administration af disse lægemidler forbundet med selektion af parasitter med molekylære markører for resistens over for pyrimethamin og over for sulfonamider. Formålet med det nye studie var at undersøge alternative lægemiddelregimer, som kunne være lige så effektive, men mindre tilbøjelige til at selektere for lægemiddelresistens.

Objektiv:

Formålet med undersøgelsen var at finde det mest effektive lægemiddelregime til brug i intermitterende forebyggende behandling hos børn i Senegal.

Studieområde:

Undersøgelsen blev udført i Niakhar, et landområde i det centrale Senegal, hvor det tidligere forsøg med IPTc var blevet udført. I dette område er overførsel af malaria meget sæsonbestemt, og næsten alle tilfælde forekommer i løbet af en periode på tre til fire måneder af året. Den entomologiske podningshastighed i området er 10 smitsomme bid pr. person pr. år.

Undersøgelsespopulation:

Alle børn i alderen 1 - 5 år bosat i undersøgelsesområdet var berettiget til at deltage i forsøget.

Undersøgelsesprocedure:

Efter landsbymøder blev familierne til alle støtteberettigede børn kontaktet og spurgt, om de ønskede, at deres barn skulle deltage i undersøgelsen. Hvis de ønskede at gøre det, blev informeret samtykke indhentet og barnet randomiseret til en af ​​fire behandlingsarme. I begyndelsen og slutningen af ​​malariasæsonen blev børn undersøgt, og der blev taget en fingerprikkeblodprøve til bestemmelse af hæmoglobin og klargøring af blodfilm til mikroskopi. En dråbe blod blev opsamlet på filterpapir til efterfølgende molekylære undersøgelser.

Efter indledende evaluering blev børn behandlet med et af fire lægemiddelregimer. Disse var SP + 1 dosis artesunat (kuren brugt i det indledende forsøg), SP + tre doser artesunat, SP + 3 doser amodiaquin og 3 doser amodiaquin og artesunat. Indledende lægemiddeladministration blev givet under observation. Behandlingen blev gentaget ved yderligere to lejligheder med månedlige intervaller. De sundhedsassistenter, der var ansvarlige for at give stoffer, var ikke blindet over for undersøgelsesgruppen, men de spillede ingen yderligere rolle i forsøget. Personale, der foretog observationer i felten, for eksempel om forekomsten af ​​bivirkninger, og laboratoriepersonale var blinde for undersøgelseskoden.

Forekomsten af ​​kliniske anfald af malaria hos børn i hver randomiseringsgruppe blev målt i perioden for malariatransmissionen. Der blev foretaget ugentlige hjemmebesøg for at opdage eventuelle syge børn, og børn i undersøgelsen, der gik på en af ​​klinikkerne i undersøgelsesområdet med febersygdom, blev identificeret.

Blodfilm blev farvet med Giemsa og undersøgt af to mikroskopister. DNA blev ekstraheret fra filterpapir opnået fra parasitæmiske børn og undersøgt for mutationer i dhfr- og dhps-generne, som er forbundet med resistens over for henholdsvis pyrimethamin og sulfonamider.

Alle alvorlige uønskede hændelser blev noteret og rapporteret til Data Safety and Monitoring Board (DSMB). Hjemmebesøg blev foretaget til de første 100 børn i hver del af forsøget syv dage efter lægemiddeladministration for at forhøre sig om eventuelle bivirkninger forbundet med lægemiddeladministration.

Prøveslutpunkter:

Det primære endepunkt for forsøget var prævalensen af ​​markører for lægemiddelresistens over for pyrimethamin og sulfonamider ved slutningen af ​​malariasæsonen. Sekundære endepunkter var forekomsten af ​​kliniske anfald af malaria og forekomsten af ​​bivirkninger.

Prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen blev beregnet på grundlag af en sammenligning af de tre nye lægemiddelregimer med det, der blev brugt i det tidligere forsøg (SP + 1 dosis artesunat). Det blev antaget, at omkring 20 % af børn i SP + 1 dosis af artesunate-gruppen ville have Plasmodium falciparum parasitaemia i slutningen af ​​malariasæsonen, hvilket giver omkring 100 % prøver til molekylære undersøgelser. Hvis man antager, at forekomsten af ​​resistensmutationer ved dhfr-kodonerne 108, 59 og 51 var omkring 90 %, ville der være behov for 500 børn i hver undersøgelsesarm for at give et forsøg med 90 % kraft til at påvise en 20 % reduktion i forekomsten af ​​resistensmutationer hos børn, der får de nye lægemiddelkombinationer med et signifikansniveau på 5 %. For at give mulighed for et tab til opfølgning på omkring 10 % blev en stikprøvestørrelse på 2.200 udvalgt.

Overvågning:

Forsøget blev overvåget af en klinisk monitor leveret af IPTi-konsortiet. En DSMB gennemgik undersøgelsesprotokollen, standarddriftsprocedurer og godkendte den analytiske plan.