四种药物方案在塞内加尔儿童中预防疟疾的试验

背景：

在萨赫勒和萨赫勒以南的国家，疟疾传播具有很强的季节性，几乎所有疟疾发作都发生在一年中的几个月内。 然而，在此期间，疟疾的死亡率和发病率可能非常高，尤其是儿童这一最脆弱的群体。 先前在冈比亚和西非其他地方的研究表明，在整个疟疾传播期间定期服用抗疟疾药物（化学预防）可大大降低死亡率和发病率，但化学预防难以维持。 间歇性预防治疗 (IPT) 与化学预防的不同之处在于，药物的给药频率较低，并且药物浓度低于两次给药之间的抑制水平。 IPT 最初用于保护孕妇免受疟疾侵害，事实证明这种方法非常有效。 最近，IPT 概念已应用于预防婴儿疟疾，药物与婴儿疫苗同时给药。 然而，在塞内加尔等季节性疟疾流行地区，只有一小部分严重疟疾病例发生在一岁以内。 在这些地区，年龄较大的儿童需要保护。 儿童间歇性预防性治疗 (IPTc) 是一种潜在的方法。 IPTc 涉及在疟疾高传播期对处于危险年龄组的所有儿童进行两次或三次给药。 最近在塞内加尔进行的一项研究表明，给 6 周至 59 个月大的儿童服用单剂量的磺胺多辛/乙胺嘧啶 (SP) 加青蒿琥酯可将疟疾临床发作的发生率降低 86%。 然而，这些药物的施用与选择具有对乙胺嘧啶和磺胺类药物具有抗性分子标记的寄生虫有关。 这项新研究的目的是调查可能同样有效但不太可能选择耐药性的替代药物治疗方案。

客观的：

该研究的目的是为塞内加尔儿童的间歇性预防性治疗寻找最有效的药物治疗方案。

研究领域：

该研究是在塞内加尔中部的一个农村地区尼亚哈尔进行的，之前曾在那里进行过 IPTc 试验。 在该地区，疟疾传播具有很强的季节性，几乎所有病例都发生在一年中的三到四个月期间。 该地区的昆虫学接种率为每人每年 10 次感染性叮咬。

研究人群：

居住在研究区域的所有 1-5 岁儿童都有资格参加试验。

学习程序：

在村民会议之后，联系了所有符合条件的儿童的家庭，询问他们是否希望他们的孩子参加这项研究。 如果他们愿意这样做，则获得知情同意，并将儿童随机分配到四个治疗组之一。 在疟疾传播季节的开始和结束时，对儿童进行检查并获取手指刺血样本，用于测定血红蛋白和制备用于显微镜检查的血膜。 在滤纸上收集一滴血用于随后的分子研究。

在初步评估后，儿童接受了四种药物治疗方案中的一种。 这些是 SP + 1 剂青蒿琥酯（初始试验中使用的方案）、SP + 3 剂青蒿琥酯、SP + 3 剂阿莫地喹和 3 剂阿莫地喹和青蒿琥酯。 在观察下进行初始给药。 以每月为间隔在另外两次场合重复治疗。 负责给药的健康助理对研究组不知情，但他们没有进一步参与试验。 在现场进行观察的工作人员，例如副作用的发生率，以及实验室工作人员对研究代码视而不见。

在疟疾传播期间测量了每个随机化组中儿童疟疾临床发作的发生率。 每周进行一次家访，以发现是否有任何生病的儿童，并确定了在研究中因发热性疾病到研究区的一家诊所就诊的儿童。

血膜用吉姆萨染色，并由两名显微镜师检查。 从寄生虫血症儿童的滤纸中提取 DNA，并检查 dhfr 和 dhps 基因的突变，这两个基因分别与乙胺嘧啶和磺胺类药物的耐药性有关。

所有严重的不良事件都被记录下来并报告给数据安全和监测委员会 (DSMB)。 在给药 7 天后，对每组试验的前 100 名儿童进行了家访，以询问与给药相关的任何副作用。

试验终点：

该试验的主要终点是疟疾传播季节结束时乙胺嘧啶和磺胺类药物耐药标志物的流行率。 次要终点是疟疾临床发作的发生率和副作用的发生率。

样本量：

样本量的计算基于三种新药方案与之前试验中使用的方案（SP + 1 剂青蒿琥酯）的比较。 假设 SP + 1 剂青蒿琥酯组中约 20% 的儿童在疟疾传播季节结束时会患有恶性疟原虫寄生虫血症，这为分子研究提供了大约 100% 的样本。 假设 dhfr 密码子 108、59 和 51 的耐药突变发生率约为 90%，每个研究组需要 500 名儿童进行试验，以 90% 的功效检测出耐药突变发生率降低 20%在接受新药物组合的儿童中，显着性水平为 5%。 考虑到约 10% 的失访，选择了 2,200 的样本量。

监控：

该试验由 IPTi 联盟提供的临床监测仪进行监测。 DSMB 审查了研究方案、标准操作程序并批准了分析计划。