Un ensayo de cuatro regímenes farmacológicos para la prevención de la malaria en niños senegaleses

Fondo:

En los países del Sahel y subsahel, la transmisión de la malaria es muy estacional y casi todos los episodios de malaria ocurren durante algunos meses del año. Sin embargo, la mortalidad y la morbilidad por malaria pueden ser muy altas durante este período, especialmente en los niños, que son el grupo más vulnerable. Se ha demostrado previamente en Gambia y en otras partes de África occidental que la administración regular de medicamentos antipalúdicos durante el período de transmisión de la malaria (quimioprofilaxis) reduce sustancialmente la mortalidad y la morbilidad, pero la quimioprofilaxis es difícil de mantener. El tratamiento preventivo intermitente (IPT) se diferencia de la quimioprofilaxis en que los fármacos se administran a intervalos menos frecuentes y las concentraciones del fármaco caen por debajo del nivel inhibidor entre administraciones. La IPT se utilizó primero para proteger a las mujeres embarazadas de la malaria y este enfoque ha demostrado ser muy eficaz. Más recientemente, el concepto de TPI se ha aplicado a la prevención del paludismo en lactantes, administrándose los fármacos al mismo tiempo que se administran las vacunas infantiles. Sin embargo, en áreas de malaria estacional, como Senegal, solo una pequeña proporción de casos de malaria severa ocurre durante el primer año de vida. En tales áreas, los niños mayores requieren protección. El tratamiento preventivo intermitente en niños (IPTc) es una forma potencial de hacerlo. IPTc implica la administración de medicamentos a todos los niños en el grupo de edad en riesgo en dos o tres ocasiones durante el período de alta transmisión de malaria. En un estudio reciente en Senegal se demostró que la administración de una dosis única de sulfadoxina/pirimetamina (SP) más artesunato a niños de 6 semanas a 59 meses redujo la incidencia de ataques clínicos de paludismo en un 86%. Sin embargo, la administración de estos fármacos se asoció con la selección de parásitos con marcadores moleculares de resistencia a la pirimetamina ya las sulfonamidas. El objetivo del nuevo estudio fue investigar regímenes de medicamentos alternativos que podrían ser igualmente efectivos pero menos propensos a seleccionar por resistencia a los medicamentos.

Objetivo:

El objeto del estudio fue encontrar el régimen farmacológico más eficaz para su uso en el tratamiento preventivo intermitente en niños en Senegal.

Área de estudio:

El estudio se realizó en Niakhar, una zona rural en el centro de Senegal donde se había realizado el ensayo anterior de IPTc. En esta área, la transmisión de la malaria es muy estacional y casi todos los casos ocurren durante un período de tres a cuatro meses del año. La tasa de inoculación entomológica en la zona es de 10 picaduras infecciosas por persona al año.

Población de estudio:

Todos los niños de 1 a 5 años que residían en el área de estudio fueron elegibles para participar en el ensayo.

Procedimiento de estudio:

Después de las reuniones en las aldeas, se contactó a las familias de todos los niños elegibles y se les preguntó si deseaban que su hijo participara en el estudio. Si deseaban hacerlo, se obtuvo el consentimiento informado y el niño se aleatorizó a uno de los cuatro brazos de tratamiento. Al comienzo y al final de la temporada de transmisión de la malaria, los niños fueron examinados y se obtuvo una muestra de sangre por punción digital para determinar la hemoglobina y preparar frotis de sangre para microscopía. Se recogió una gota de sangre en papel filtro para estudios moleculares posteriores.

Después de la evaluación inicial, los niños fueron tratados con uno de cuatro regímenes farmacológicos. Estos fueron SP + 1 dosis de artesunato (el régimen utilizado en el ensayo inicial), SP + tres dosis de artesunato, SP + 3 dosis de amodiaquina y 3 dosis de amodiaquina y artesunato. La administración inicial del fármaco se realizó bajo observación. El tratamiento se repitió en dos ocasiones más a intervalos mensuales. Los asistentes de salud responsables de administrar los medicamentos no estaban cegados al grupo de estudio, pero no participaron más en el ensayo. El personal que hizo observaciones en el campo, por ejemplo, sobre la prevalencia de efectos secundarios, y el personal de laboratorio desconocían el código del estudio.

La incidencia de ataques clínicos de paludismo en niños de cada grupo de asignación al azar se midió durante el período de transmisión del paludismo. Se realizaron visitas domiciliarias semanales para detectar cualquier niño que estuviera enfermo y se identificaron los niños del estudio que asistieron a una de las clínicas en el área de estudio con una enfermedad febril.

Los frotis de sangre se tiñeron con Giemsa y fueron examinados por dos microscopistas. El ADN se extrajo de papeles de filtro obtenidos de niños parasitémicos y se examinó en busca de mutaciones en los genes dhfr y dhps que están asociados con la resistencia a la pirimetamina y las sulfonamidas, respectivamente.

Todos los eventos adversos graves se anotaron y se informaron a la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB). Se realizaron visitas domiciliarias a los primeros 100 niños en cada brazo del ensayo siete días después de la administración del fármaco para preguntar sobre cualquier efecto secundario asociado con la administración del fármaco.

Puntos finales de prueba:

El criterio principal de valoración del ensayo fue la prevalencia de marcadores de farmacorresistencia a la pirimetamina y las sulfonamidas al final de la temporada de transmisión de la malaria. Los puntos finales secundarios fueron la incidencia de ataques clínicos de malaria y la incidencia de efectos secundarios.

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se calculó sobre la base de una comparación de los tres nuevos regímenes farmacológicos con el utilizado en el ensayo anterior (SP + 1 dosis de artesunato). Se asumió que alrededor del 20 % de los niños en el grupo de dosis SP + 1 de artesunato tendrían parasitemia por Plasmodium falciparum al final de la temporada de transmisión de la malaria, proporcionando alrededor del 100 % de muestras para estudios moleculares. Suponiendo que la prevalencia de mutaciones de resistencia en los codones dhfr 108, 59 y 51 fuera de aproximadamente el 90 %, se necesitarían 500 niños en cada grupo de estudio para realizar un ensayo con un poder del 90 % para detectar una reducción del 20 % en la prevalencia de mutaciones de resistencia en niños que recibieron las nuevas combinaciones de fármacos a un nivel de significancia del 5%. Teniendo en cuenta una pérdida durante el seguimiento de alrededor del 10%, se seleccionó un tamaño de muestra de 2200.

Supervisión:

El ensayo fue supervisado por un monitor clínico proporcionado por el consorcio IPTi. Un DSMB revisó el protocolo del estudio, los procedimientos operativos estándar y aprobó el plan analítico.