Kokeilu neljästä huumeohjelmasta malarian ehkäisemiseksi senegalilaisilla lapsilla

Tausta:

Sahelin ja Sahelin eteläpuolisissa maissa malarian tartunta on erittäin kausiluonteista, ja lähes kaikki malariajaksot esiintyvät muutaman kuukauden aikana vuodesta. Kuitenkin kuolleisuus ja sairastuvuus malariaan voi olla erittäin korkea tänä aikana, erityisesti lapsilla, jotka ovat haavoittuvimmassa ryhmässä. Aiemmin Gambiassa ja muualla Länsi-Afrikassa on osoitettu, että malarialääkkeiden säännöllinen antaminen koko malarian leviämisen ajan (kemoprofylaksia) vähentää kuolleisuutta ja sairastuvuutta oleellisesti, mutta kemoprofylaksia on vaikea ylläpitää. Jaksottainen ehkäisevä hoito (IPT) eroaa kemoprofylaksiasta siinä, että lääkkeitä annetaan harvemmin ja lääkepitoisuudet putoavat inhiboivan tason alapuolelle annostelujen välillä. IPT:tä käytettiin ensin suojelemaan raskaana olevia naisia ​​malarialta, ja tämä lähestymistapa on osoittautunut erittäin tehokkaaksi. Viime aikoina IPT-konseptia on sovellettu malarian ehkäisyyn pikkulapsilla, jolloin lääkkeet annetaan samaan aikaan kuin pikkulasten rokotteet. Kuitenkin kausiluonteisen malarian alueilla, kuten Senegalissa, vain pieni osa vakavista malariatapauksista esiintyy ensimmäisen elinvuoden aikana. Tällaisilla alueilla vanhemmat lapset tarvitsevat suojelua. Lasten ajoittainen ehkäisevä hoito (IPTc) on mahdollinen tapa tehdä tämä. IPTc sisältää lääkkeiden antamisen kaikille riski-ikäryhmän lapsille kahdesti tai kolmesti korkean malarian leviämisen aikana. Äskettäisessä Senegalissa tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että yhden annoksen sulfadoksiini/pyrimetamiinia (SP) plus artesunaatin anto 6 viikon - 59 kuukauden ikäisille lapsille vähensi kliinisten malariakohtausten ilmaantuvuutta 86 %. Näiden lääkkeiden antaminen liittyi kuitenkin sellaisten loisten valintaan, joilla on pyrimetamiini- ja sulfonamidiresistenssin molekyylimarkkereita. Uuden tutkimuksen tavoitteena oli tutkia vaihtoehtoisia lääkehoito-ohjelmia, jotka voisivat olla yhtä tehokkaita, mutta vähemmän todennäköisiä lääkeresistenssin suhteen.

Tavoite:

Tutkimuksen tavoitteena oli löytää tehokkain lääkehoito lasten jaksoittaiseen ehkäisevään hoitoon Senegalissa.

Opiskelualue:

Tutkimus suoritettiin Niakharissa, maaseutualueella Keski-Senegalissa, jossa edellinen IPTc-koe oli suoritettu. Tällä alueella malarian tartunta on hyvin kausiluonteista, ja lähes kaikki tapaukset esiintyvät kolmen tai neljän kuukauden aikana vuodesta. Alueen entomologinen rokotusaste on 10 tarttuvaa puremaa henkilöä kohden vuodessa.

Tutkimusväestö:

Kaikki tutkimusalueella asuvat 1-5-vuotiaat lapset olivat oikeutettuja osallistumaan kokeeseen.

Tutkimusmenettely:

Kyläkokousten jälkeen kaikkien tukikelpoisten lasten perheisiin otettiin yhteyttä ja kysyttiin, halusivatko he lapsensa mukaan tutkimukseen. Jos he halusivat tehdä niin, hankittiin tietoinen suostumus ja lapsi satunnaistettiin yhteen neljästä hoitoryhmästä. Malarian tartuntakauden alussa ja lopussa lapset tutkittiin ja otettiin sormenpistoverinäyte hemoglobiinin määritystä ja verikalvojen valmistusta varten mikroskopiaa varten. Suodatinpaperille kerättiin pisara verta myöhempiä molekyylitutkimuksia varten.

Alkuarvioinnin jälkeen lapsia hoidettiin yhdellä neljästä lääkeohjelmasta. Nämä olivat SP + 1 annos artesunaattia (alkututkimuksessa käytetty hoito-ohjelma), SP + kolme annosta artesunaattia, SP + 3 annosta amodiakiinia ja 3 annosta amodiakiinia ja artesunaattia. Lääkkeen ensimmäinen annostelu annettiin tarkkailun alla. Hoito toistettiin vielä kaksi kertaa kuukauden välein. Lääkkeiden antamisesta vastaavat terveydenhoitajat eivät olleet sokeutuneet tutkimusryhmään, mutta he eivät osallistuneet kokeeseen. Kentällä havaintoja esimerkiksi sivuvaikutusten esiintyvyydestä tehnyt henkilökunta ja laboratoriohenkilöstö olivat sokeita tutkimuskoodille.

Malarian kliinisten kohtausten ilmaantuvuus lapsilla kussakin satunnaistusryhmässä mitattiin malarian leviämisen aikana. Kotikäyntejä tehtiin viikoittain, jotta löydettiin sairaita lapsia ja tutkimukseen osallistuneita lapsia, jotka olivat käyneet jollain tutkimusalueen klinikalla kuumeisesta sairaudesta.

Verikalvot värjättiin Giemsalla ja tutkittiin kahdella mikroskoopilla. DNA uutettiin suodatinpapereista, jotka oli saatu parasitaemisiltä lapsilta, ja tutkittiin dhfr- ja dhps-geenien mutaatioiden varalta, jotka liittyvät pyrimetamiini- ja sulfonamidiresistenssiin.

Kaikki vakavat haittatapahtumat havaittiin ja niistä ilmoitettiin Data Safety and Monitoring Boardille (DSMB). Kotikäyntejä tehtiin 100 ensimmäiselle lapselle kussakin kokeen haarassa seitsemän päivää lääkkeen antamisen jälkeen tiedustellakseen mahdollisista lääkkeen antamiseen liittyvistä sivuvaikutuksista.

Kokeilun päätepisteet:

Kokeen ensisijainen päätepiste oli pyrimetamiini- ja sulfonamidiresistenssin merkkiaineiden esiintyvyys malarian tartuntakauden lopussa. Toissijaisia ​​päätepisteitä olivat malarian kliinisten kohtausten ilmaantuvuus ja sivuvaikutusten ilmaantuvuus.

Otoskoko:

Näytteen koko laskettiin vertaamalla kolmea uutta lääkehoitoa edellisessä tutkimuksessa käytettyyn (SP + 1 annos artesunaattia). Oletettiin, että noin 20 %:lla SP + 1 annoksen artesunaattiryhmän lapsista olisi Plasmodium falciparum -parasitaemia malarian tartuntakauden lopussa, jolloin saatiin noin 100 % näytteitä molekyylitutkimuksiin. Olettaen, että resistenssimutaatioiden esiintyvyys dhfr-kodoneissa 108, 59 ja 51 oli noin 90 %, kussakin tutkimushaarassa tarvittaisiin 500 lasta suorittaakseen kokeen 90 %:n teholla, jotta voidaan havaita 20 %:n väheneminen resistenssimutaatioiden esiintyvyydessä. lapsilla, jotka saavat uusia lääkeyhdistelmiä 5 %:n merkitsevyystasolla. Ottaen huomioon noin 10 %:n seurannan menetyksen, valittiin 2 200 otos.

Valvonta:

Koetta seurasi IPTi-konsortion toimittama kliininen monitori. DSMB tarkasti tutkimusprotokollan, vakiotoimintamenettelyt ja hyväksyi analyysisuunnitelman.