Klinisk østradiolforsøg hos kvinder med skizofreni

BAGGRUND:

Skizofreni er en alvorlig psykisk lidelse, der rammer op til to procent af den voksne befolkning. Patienter præsenterer en række symptomer, herunder hallucinationer, vrangforestillinger og bizar adfærd, mens nogle udvikler yderligere "negative" symptomer såsom amotiverende tilstande og tankefattigdom. Skizofreni menes generelt at være en organisk hjernesygdom med psykosociale determinanter for forløb og resultat. Sygdommen ser ud til at være heterogen med grupper af patienter, der præsenterer sig med distinkte og forskellige mønstre af psykopatologi og sygdomsforløb. En del af denne heterogenitet omfatter forskellige mandlige og kvindelige undertyper af skizofreni.

I nyere tid har kønsforskelle i skizofreni fået en del opmærksomhed, især fra et epidemiologisk og psykopatologisk perspektiv. Hormonelle undersøgelser er blevet brugt til at undersøge underliggende neuroendokrine forstyrrelser ved skizofreni, men information fra disse undersøgelser er ikke blevet brugt i udviklingen af ​​nye kønsspecifikke behandlingsstrategier. Generelt er behandlingen af ​​skizofreni forblevet kønsblind. De vigtigste kønsforskelle, der er observeret ved skizofreni, og som har international konsensus, omfatter den senere debutalder hos kvinder, bedre respons på neuroleptika hos kvinder og mere behandlingsresistente negative symptomer hos mænd. Kvinder har også vist sårbarhed over for psykotiske episoder i overgangsalderen, post-partum perioden og ved lavt østrogenfaser i menstruationscyklussen.

Ud fra disse kliniske observationer antog Seeman og Lang en hypotese, at østrogen kan give "beskyttelse" mod tidlig indtræden af ​​svær skizofreni hos kvinder og derved tegner sig for øget sårbarhed i både livstids- og månedlige lave østrogenfaser. Resultater fra både grundlæggende og klinisk forskning berettiger yderligere undersøgelse af hypotesen om, at østrogen har en beskyttende virkning hos kvinder ikke kun over den kvindelige livscyklus, men også over menstruationscyklussen.

Vi har udført kliniske forsøg med patienter med skizofreni med østrogen som behandling i mange år og har et internationalt ry for at arbejde på dette område. Indledningsvis gennemførte vi et åbent klinisk forsøg med akut syge skizofrene kvinder og tilføjede 0,02 mg oral østradiol til den antipsykotiske lægemiddelbehandling af 11 kvinder. Deres svar blev sammenlignet med syv kvinder, der fik antipsykotisk medicin alene. Østrogen-tilskudsgruppen viste dramatisk tidligere forbedring med signifikant reduktion af positive psykotiske symptomer på dag 3 af behandlingen. Dette tyder på, at østradiol kan fungere som en katalysator for behandling og kan vise sig at være en vigtig supplerende behandling i behandlingen af ​​skizofreni. Efter dette tidlige pilotstudie udførte vi et dobbeltblindt placebokontrolleret 3-armsstudie med 100mcg, 50mcg østradiol og placebo transdermale supplerende plastre. Udgivet i Schizophrenia Research (2001), viste vores resultater, at 100mcg østradiol-tilskud gav de bedste resultater.

FORSKNINGSMÅL:

At undersøge anvendeligheden af ​​østradiol som en supplerende behandling ved skizofreni ved at sammenligne ændringer i psykopatologi mellem en gruppe patienter, der modtager standard antipsykotisk lægemiddelbehandling plus et placebo-hudplaster, og en anden matchet gruppe, der modtager standard antipsykotisk lægemiddelbehandling plus et 100 mcg østradiolplaster i en dobbeltblind, 28 dage, kontrolleret forsøg.

ETISK GENNEMGANG OG INFORMERET SAMTYKKE:

Protokollen for denne undersøgelse er blevet godkendt af Alfred Ethics Committee.

Kun patienter, der er i stand til at give informeret samtykke, dvs. i stand til at demonstrere en forståelse af formålet med undersøgelsen og implikationerne af deres rolle i den, vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Patienter, der er ekstremt psykotiske eller forstyrrede, vil ikke blive kontaktet for at deltage i undersøgelsen. Ufrivillige patienter, der er i stand til at give informeret samtykke, vil kunne deltage, og hvor det er muligt, vil en værge eller pårørende blive kontaktet og underrettet om patienternes involvering. Patienter vil blive informeret om, at deres deltagelse er frivillig, og at de frit kan trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt.

FORTROLIGHED:

Patienternes identitet vil til enhver tid forblive anonym. Når en patient accepterer at deltage i undersøgelsen, vil hun blive tildelt et kodenummer for at sikre anonymitet. Oplysninger om emnet vil være begrænset til de direkte involverede forskere, medmindre der er klare ledelsesmæssige spørgsmål, i hvilket tilfælde oplysningerne vil blive delt med behandlingsteamet. Patienternes filer vil blive opbevaret i aflåste arkivskabe med adgang kun for forskere. Alle testresultater vil blive delt med patienten og familie/værge.

STUDIEBEFOLKNING:

Et mål på 100 patienter vil blive rekrutteret over en treårig periode med lige mange fordele til hver gruppe. Patienter vil blive rekrutteret fra både indlagte og ambulante omgivelser, og patienter kan rekrutteres fra andre centre, forudsat at godkendelse er opnået fra de relevante kontrollerende organer.

INKLUSIONSKRITERIER:

Kvindelige patienter, der har en aktuel DSM 4-diagnose af skizofreni, skizoaffektiv eller skizofreniform lidelse.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende.
• Kvindelige patienter med postpartum psykose eller beslægtet lidelse
• Kvindelige patienter med kendte abnormiteter i hypothalamo-hypofysegonadeaksen, thyreoidea dysfunktion, tumorer i centralnervesystemet.
• Kvindelige patienter, der tager østrogenpræparater såsom p-piller.
• Kvindelige patienter, hvis psykotiske sygdom direkte skyldes ulovlige stoffer, eller som har en historie med stofmisbrug eller afhængighed i løbet af de sidste 6 måneder.

Kvinder med nogen betydelig ustabil medicinsk sygdom såsom hjerte-kar-sygdom, nyresygdom, Addisons sygdom, tromboemboliske lidelser, epilepsi, diabetes osv.

- Kvindelige patienter efter overgangsalderen eller præmenarche.

TILBAGETRÆKNINGSKRITERIER:

Patienter kan frit trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt uden at give en forklaring.

Patienter, der oplever bivirkninger, som efter investigators mening er alvorlige (dvs. livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller medicinsk behandling) vil straks blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Alle patienter, der seponeres, vil blive fulgt op, indtil bivirkningen er forsvundet.

STUDIEBEHANDLINGER SAMLIGGENDE BEHANDLINGER:

Alle patienter vil deltage i standard indlagte og ambulante psykosociale terapier og aktiviteter som anbefalet af deres behandlingsteam. Alle patienter vil modtage psykotrope og ikke-psykotrope medicin i henhold til deres behandlingsteams ordrer. Al medicin modtaget under undersøgelsen vil blive registreret for at blive inkluderet i analysen.

STUDIE MEDICIN:

Studiet involverer tilsætning af transdermal 100mcg østradiol (eller transdermalt placebo-inaktivt stof) til standard antipsykotisk behandling i 4 uger. Længden af ​​forsøget er 1 menstruationscyklus, hvilket er en kort periode med østrogenbrug. De fleste bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med østrogenbrug, er relateret til langtidsadministration og er derfor ikke anvendelige i denne undersøgelse.

STUDIEMÅL:

PANSS (Kay et al. 1987) vil blive udført ved screening/baseline og ved hvert evalueringsbesøg. PANSS består af en positiv skala (7 positive symptomkonstruktioner), en negativ skala (7 negative symptomkonstruktioner) og en generel psykopatologisk skala (16 symptomkonstruktioner). Denne skala vil være det primære resultatmål for forsøget.

Ud over PANSS vil tjeklisten for uønskede symptomer, skalaen for unormal ufrivillig bevægelse, Simpson Angus-skalaen og serumhormonmålinger blive gennemført ved hvert besøg. Kognitiv testning vil blive udført hver måned. Deltagerne vil blive vurderet ved baseline, dag 7, dag 14, dag 21 og dag 28.

DATASTYRING:

Alle indsamlede data vil blive indtastet i patientkartoteket under patientens kodenummer. Filer vil blive opbevaret i forskningsenheden i aflåste arkivskabe. Data indtastet på computer vil blive gjort ved hjælp af patientens kodenummer til identifikation. Et separat hæfte vil blive brugt til at registrere data indsamlet ved screening, baseline og evalueringsbesøg. Alle filer vil blive opbevaret af hospitalet i en periode på 15 år efter afslutning eller afbrydelse af forsøget.