Klinische Estradiol-proef bij vrouwen met schizofrenie

ACHTERGROND:

Schizofrenie is een ernstige psychische stoornis die tot twee procent van de volwassen bevolking treft. Patiënten presenteren zich met een verscheidenheid aan symptomen, waaronder hallucinaties, wanen en bizar gedrag, terwijl sommigen aanvullende "negatieve" symptomen ontwikkelen, zoals amotivatietoestanden en gedachtearmoede. Schizofrenie wordt algemeen beschouwd als een organische hersenaandoening met psychosociale determinanten voor beloop en uitkomst. De ziekte lijkt heterogeen te zijn met groepen patiënten die zich presenteren met verschillende en verschillende patronen van psychopathologie en ziekteverloop. Een deel van deze heterogeniteit omvat verschillende mannelijke en vrouwelijke subtypes van schizofrenie.

De laatste tijd hebben sekseverschillen bij schizofrenie enige aandacht gekregen, met name vanuit epidemiologisch en psychopathologisch perspectief. Hormonale studies zijn gebruikt om onderliggende neuro-endocriene stoornissen bij schizofrenie te onderzoeken, maar de informatie uit deze studies is niet gebruikt bij de ontwikkeling van nieuwe genderspecifieke behandelstrategieën. Over het algemeen is de behandeling van schizofrenie genderblind gebleven. De belangrijkste geslachtsverschillen die worden waargenomen bij schizofrenie waarover internationale consensus bestaat, zijn onder meer de latere aanvangsleeftijd bij vrouwen, een betere respons op neuroleptica bij vrouwen en meer therapieresistente negatieve symptomen bij mannen. Vrouwen hebben ook blijk gegeven van kwetsbaarheid voor psychotische episodes tijdens de menopauze, de postpartumperiode en tijdens lage oestrogeenfasen van de menstruatiecyclus.

Op basis van deze klinische waarnemingen stelden Seeman en Lang de hypothese op dat oestrogeen "bescherming" kan bieden tegen het vroege begin van ernstige schizofrenie bij vrouwen, waardoor ze de verhoogde kwetsbaarheid verklaren tijdens zowel levenslange als maandelijkse lage oestrogeenfasen. Bevindingen uit zowel fundamenteel als klinisch onderzoek rechtvaardigen verder onderzoek van de hypothese dat oestrogeen een beschermend effect heeft bij vrouwen, niet alleen tijdens de levenscyclus van de vrouw, maar ook tijdens de menstruatiecyclus.

We voeren al vele jaren klinische onderzoeken uit bij patiënten met schizofrenie waarbij oestrogeen als behandeling wordt gebruikt, en we hebben een internationale reputatie op dit gebied. Aanvankelijk voerden we een open klinische studie uit met acuut zieke schizofrene vrouwen en voegden we 0,02 mg oraal oestradiol toe aan de behandeling met antipsychotica van 11 vrouwen. Hun reactie werd vergeleken met die van zeven vrouwen die alleen antipsychotica kregen. De oestrogeen-adjunct-groep vertoonde een dramatische eerdere verbetering, met significante vermindering van positieve psychotische symptomen op dag 3 van de behandeling. Dit suggereert dat oestradiol kan werken als een katalysator voor de behandeling en een belangrijke aanvullende behandeling zou kunnen blijken te zijn bij de therapie van schizofrenie. Na deze vroege pilootstudie voerden we een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 3 armen uit met 100 mcg, 50 mcg oestradiol en placebo-pleisters voor transdermaal gebruik. Onze resultaten, gepubliceerd in Schizophrenia Research (2001), toonden aan dat de toevoeging van 100 mcg oestradiol de beste resultaten opleverde.

ONDERZOEKSDOELSTELLINGEN:

Om het nut van oestradiol als aanvullende behandeling bij schizofrenie te onderzoeken, door veranderingen in psychopathologie te vergelijken tussen een groep patiënten die een standaard antipsychotische medicamenteuze behandeling kregen plus een placebo-huidpleister en een tweede gematchte groep die een standaard antipsychotische medicamenteuze behandeling kreeg plus een 100 mcg estradiol-pleister in een dubbelblind, 28 dagen, gecontroleerd onderzoek.

ETHISCHE BEOORDELING EN GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING:

Het protocol voor deze studie is goedgekeurd door de Alfred Ethics Committee.

Alleen patiënten die geïnformeerde toestemming kunnen geven, d.w.z. die kunnen aantonen dat ze de doelstellingen van het onderzoek en de implicaties van hun rol daarin begrijpen, zullen voor het onderzoek worden geworven. Patiënten die extreem psychotisch of gestoord zijn, worden niet benaderd voor deelname aan het onderzoek. Onvrijwillige patiënten die geïnformeerde toestemming kunnen geven, zullen kunnen deelnemen en waar mogelijk zal een voogd of familielid worden gecontacteerd en op de hoogte worden gebracht van de betrokkenheid van de patiënt. Patiënten zullen erop worden gewezen dat hun deelname vrijwillig is en dat ze zich in elk stadium uit het onderzoek kunnen terugtrekken.

VERTROUWELIJKHEID:

De identiteit van de patiënt blijft te allen tijde anoniem. Zodra een patiënt ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek, krijgt ze een codenummer toegewezen om de anonimiteit te waarborgen. Informatie over het onderwerp wordt beperkt tot de direct betrokken onderzoekers, tenzij er duidelijke managementkwesties zijn, in welk geval de informatie wordt gedeeld met het behandelteam. Patiëntendossiers worden opgeslagen in afgesloten archiefkasten die alleen toegankelijk zijn voor onderzoekers. Alle testresultaten worden gedeeld met de patiënt en familie/voogd.

ONDERZOEKSBEVOLKING:

Over een periode van drie jaar zal een streefaantal van 100 patiënten worden gerekruteerd, waarbij aan elke groep evenveel patiënten worden toegewezen. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit zowel intramurale als poliklinische instellingen en patiënten kunnen worden gerekruteerd uit andere centra, op voorwaarde dat goedkeuring is verkregen van de juiste controlerende instanties.

INSLUITINGSCRITERIA:

Vrouwelijke patiënten met een huidige DSM 4-diagnose van schizofrenie, schizoaffectieve of schizofreniforme stoornis.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vrouwelijke patiënten met postpartum psychose of aanverwante stoornis
• Vrouwelijke patiënten met bekende afwijkingen in de hypothalamo-hypofyse gonadale as, schildklierdisfunctie, tumoren van het centrale zenuwstelsel.
• Vrouwelijke patiënten die oestrogeenpreparaten gebruiken, zoals de orale anticonceptiepil.
• Vrouwelijke patiënten bij wie de psychotische ziekte rechtstreeks te wijten is aan illegale drugs of die de afgelopen 6 maanden een voorgeschiedenis hebben van middelenmisbruik of afhankelijkheid.

Vrouwtjes met een significante onstabiele medische ziekte zoals hart- en vaatziekten, nieraandoeningen, de ziekte van Addison, trombo-embolische aandoeningen, epilepsie, diabetes enz.

- Vrouwelijke patiënten na de menopauze of vóór de menarche.

INTREKKINGSCRITERIA:

Het staat patiënten vrij om zich in elk stadium terug te trekken uit het onderzoek zonder uitleg.

Patiënten die bijwerkingen ondervinden die naar de mening van de onderzoeker ernstig zijn (d.w.z. levensbedreigend zijn, ziekenhuisopname of medische behandeling vereisen) zullen onmiddellijk uit het onderzoek worden teruggetrokken. Alle teruggetrokken patiënten zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen.

STUDIE BEHANDELINGEN BIJKOMENDE BEHANDELINGEN:

Alle patiënten zullen deelnemen aan standaard klinische en poliklinische psychosociale therapieën en activiteiten zoals geadviseerd door hun behandelteam. Alle patiënten zullen psychotrope en niet-psychotrope medicijnen krijgen volgens de instructies van hun behandelteam. Alle medicijnen die tijdens het onderzoek worden ontvangen, worden geregistreerd om in de analyse te worden opgenomen.

STUDIE MEDICATIE:

De studie omvat de toevoeging van transdermale 100 mcg oestradiol (of transdermale placebo-inactieve stof) aan standaard antipsychotische behandeling gedurende 4 weken. De duur van de proef is 1 menstruatiecyclus, wat een korte periode van oestrogeengebruik is. De meeste bijwerkingen die vaak geassocieerd worden met oestrogeengebruik houden verband met langdurige toediening en zijn daarom niet van toepassing in dit onderzoek.

STUDIEMATEN:

De PANSS (Kay et al. 1987) zal worden uitgevoerd bij de screening/baseline en bij elk evaluatiebezoek. De PANSS bestaat uit een positieve schaal (7 positieve symptoomconstructies), een negatieve schaal (7 negatieve symptoomconstructies) en een algemene psychopathologieschaal (16 symptoomconstructies). Deze schaal zal de primaire uitkomstmaat van het onderzoek zijn.

Naast de PANSS worden bij elk bezoek de checklist voor ongewenste symptomen, de schaal voor abnormale onwillekeurige bewegingen, de Simpson Angus-schaal en serumhormoonmetingen ingevuld. Cognitieve tests zullen maandelijks worden uitgevoerd. Deelnemers worden beoordeeld bij baseline, dag 7, dag 14, dag 21 en dag 28.

GEGEVENSBEHEER:

Alle verzamelde gegevens worden onder het patiëntencodenummer in het patiëntendossier ingevoerd. Dossiers worden in de onderzoekseenheid bewaard in afgesloten archiefkasten. Gegevens die op de computer worden ingevoerd, worden gedaan met behulp van het codenummer van de patiënt voor identificatie. Er zal een apart boekje worden gebruikt om de gegevens vast te leggen die zijn verzameld tijdens screening-, baseline- en evaluatiebezoeken. Alle dossiers worden door het ziekenhuis bewaard voor een periode van 15 jaar na afronding of stopzetting van de studie.