Klinická studie s estradiolem u žen se schizofrenií

POZADÍ:

Schizofrenie je těžká duševní porucha, která postihuje až dvě procenta dospělé populace. U pacientů se objevují různé symptomy včetně halucinací, bludů a bizarního chování, zatímco u některých se rozvinou další „negativní“ symptomy, jako jsou amotivační stavy a chudoba myšlení. Schizofrenie je obecně považována za organickou poruchu mozku s psychosociálními determinantami pro průběh a výsledek. Onemocnění se zdá být heterogenní se skupinami pacientů s odlišnými a odlišnými vzory psychopatologie a průběhu onemocnění. Část této heterogenity zahrnuje odlišné mužské a ženské podtypy schizofrenie.

V poslední době je genderovým rozdílům u schizofrenie věnována určitá pozornost, zejména z epidemiologického a psychopatologického hlediska. Hormonální studie byly využity ke zkoumání základních neuroendokrinních poruch u schizofrenie, ale informace z těchto studií nebyly použity při vývoji nových genderově specifických léčebných strategií. Celkově zůstala léčba schizofrenie genderově slepá. Mezi hlavní genderové rozdíly pozorované u schizofrenie, které mají mezinárodní konsensus, patří pozdější věk nástupu u žen, lepší reakce na neuroleptika u žen a negativní symptomy odolnější vůči léčbě u mužů. Ženy také prokázaly zranitelnost vůči psychotickým epizodám během menopauzy, poporodního období a při nízkých estrogenových fázích menstruačního cyklu.

Na základě těchto klinických pozorování Seeman a Lang předpokládali, že estrogen může poskytovat „ochranu“ před časným nástupem těžké schizofrenie u žen, a tím je odpovědný za zvýšenou zranitelnost během života i měsíční fáze nízké hladiny estrogenu. Poznatky ze základního i klinického výzkumu vyžadují další zkoumání hypotézy, že estrogen má ochranný účinek na ženy nejen v průběhu ženského životního cyklu, ale také v průběhu menstruačního cyklu.

Již mnoho let provádíme klinické studie u pacientů se schizofrenií s použitím estrogenu jako léčby a díky práci v této oblasti máme mezinárodní reputaci. Nejprve jsme provedli otevřenou klinickou studii s akutně nemocnými schizofrenními ženami a přidali 0,02 mg perorálního estradiolu k léčbě antipsychotiky u 11 žen. Jejich odpověď byla porovnána se sedmi ženami, které dostávaly pouze antipsychotika. Skupina s přídavkem estrogenu vykazovala dramatické dřívější zlepšení s významným snížením pozitivních psychotických symptomů do 3. dne léčby. To naznačuje, že estradiol může působit jako katalyzátor léčby a mohl by se ukázat jako důležitá doplňková léčba při léčbě schizofrenie. V návaznosti na tuto ranou pilotní studii jsme provedli dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou tříramennou studii 100 mcg, 50 mcg estradiolu a placeba transdermálními doplňkovými náplastmi. Naše výsledky, publikované v Schizophrenia Research (2001), ukázaly, že 100 mcg estradiolový doplněk poskytl nejlepší výsledky.

CÍLE VÝZKUMU:

Prozkoumat užitečnost estradiolu jako doplňkové léčby schizofrenie porovnáním změn v psychopatologii mezi jednou skupinou pacientek, které dostávaly standardní antipsychotické léky plus placebo kožní náplast, a druhou odpovídající skupinou dostávající standardní antipsychotické léky plus 100 mcg estradiolovou náplast v dvojitě slepá, 28 dní, kontrolovaná studie.

ETICKÁ KONTROLA A INFORMOVANÝ SOUHLAS:

Protokol této studie byl schválen Etickým výborem Alfreda.

Do studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas, tj. schopni prokázat porozumění cílům studie a důsledkům své role v ní. Pacienti, kteří jsou extrémně psychotičtí nebo narušení, nebudou pro vstup do studie osloveni. Nedobrovolní pacienti, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas, se budou moci zúčastnit, a pokud to bude možné, bude kontaktován opatrovník nebo příbuzný a informován o zapojení pacientů. Pacienti budou informováni, že jejich účast je dobrovolná a že mohou ze studie kdykoli odstoupit.

DŮVĚRNOST:

Identita pacientů zůstane po celou dobu anonymní. Jakmile pacient souhlasí s účastí ve studii, bude jí přiděleno kódové číslo, aby byla zajištěna anonymita. Informace o subjektu budou vyhrazeny přímo zapojeným výzkumníkům, pokud neexistují jasné problémy s řízením, v takovém případě budou informace sdíleny s léčebným týmem. Spisy pacientů budou uloženy v uzamčených kartotékách s přístupem pouze pro výzkumníky. Všechny výsledky testů budou sdíleny s pacientem a rodinou / opatrovníkem.

STUDIJNÍ POPULACE:

Cílový počet 100 pacientů bude přijat během tříletého období, přičemž každé skupině bude přidělen stejný počet. Pacienti budou přijímáni z lůžkových i ambulantních zařízení a pacienti mohou být přijímáni z jiných center za předpokladu, že získali souhlas příslušných kontrolních orgánů.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacientky, které mají současnou DSM 4 diagnózu schizofrenie, schizoafektivní nebo schizofreniformní porucha.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacientky s poporodní psychózou nebo související poruchou
• Pacientky se známými abnormalitami v hypotalamo-hypofyzární gonadální ose, dysfunkcí štítné žlázy, nádory centrálního nervového systému.
• Pacientky užívající estrogenové přípravky, jako jsou perorální antikoncepční pilulky.
• Pacientky, jejichž psychotické onemocnění je přímo způsobeno nelegálními drogami nebo které mají v anamnéze zneužívání návykových látek nebo závislost během posledních 6 měsíců.

Ženy s jakýmkoli významným nestabilním zdravotním onemocněním, jako je kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin, Addisonova choroba, tromboembolické poruchy, epilepsie, cukrovka atd.

- Pacientky po menopauze nebo před menarché.

KRITÉRIA PRO ODBĚR:

Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit, aniž by nabídli vysvětlení.

Pacienti, u kterých se objeví nežádoucí účinky, které jsou podle názoru zkoušejícího závažné (tj. život ohrožující, vyžadující hospitalizaci nebo lékařské ošetření) budou okamžitě ze studie vyřazeny. Všichni vyřazení pacienti budou sledováni, dokud nežádoucí příhoda nevymizí.

STUDIJNÍ LÉČBY SOUHRNNÁ LÉČBA:

Všichni pacienti se budou účastnit standardních hospitalizačních a ambulantních psychosociálních terapií a aktivit podle doporučení jejich léčebného týmu. Všichni pacienti dostanou psychotropní a nepsychotropní léky podle pokynů jejich ošetřovatelských týmů. Všechny léky přijaté během studie budou zaznamenány, aby byly zahrnuty do analýzy.

STUDIJNÍ LÉKAŘSTVÍ:

Studie zahrnuje přidání transdermálního 100 mcg estradiolu (nebo transdermální placebo-inaktivní látky) ke standardní antipsychotické léčbě po dobu 4 týdnů. Délka zkoušky je 1 menstruační cyklus, což je krátká doba užívání estrogenu. Většina vedlejších účinků běžně spojených s užíváním estrogenu souvisí s dlouhodobým podáváním, a proto nejsou v této studii použitelné.

STUDIJNÍ MĚŘENÍ:

PANSS (Kay et al. 1987) bude proveden při screeningu/základní linii a při každé hodnotící návštěvě. PANSS se skládá z pozitivní škály (7 konstruktů pozitivních symptomů), negativní škály (7 konstruktů negativních symptomů) a obecné psychopatologické škály (16 konstruktů symptomů). Tato stupnice bude primárním měřítkem výsledku studie.

Kromě PANSS bude při každé návštěvě dokončen kontrolní seznam nežádoucích příznaků, stupnice abnormálního nedobrovolného pohybu, stupnice Simpson Angus a měření sérových hormonů. Kognitivní testování bude prováděno měsíčně. Účastníci budou hodnoceni na začátku, 7. den, 14. den, 21. den a 28. den.

SPRÁVA DAT:

Všechna shromážděná data budou zanesena do pacientské složky pod kódovým číslem pacienta. Spisy budou uloženy v badatelně v uzamčených kartotékách. Údaje zadané do počítače budou provedeny pomocí číselného kódu pacienta pro identifikaci. K zaznamenávání údajů shromážděných při screeningu, výchozím stavu a hodnotících návštěvách bude použita samostatná brožura. Všechny soubory budou uchovávány nemocnicí po dobu 15 let po dokončení nebo ukončení studie.