Hæmatopoietisk stamcellestøtte ved vaskulitis

Valg af højdosis immunosuppressiv terapi og autolog HSCT-strategi for dette forsøg

Udvælgelse af regimen for højdosis immunosuppressiv terapi Cyclophosphamid med ATG (Cy/ATG) er et almindeligt konditioneringsregime med to årtiers erfaring i behandling af aplastisk anæmi og er blevet brugt sikkert uden rapporteret dødelighed i behandlingen af ​​autoimmune sygdomme som f.eks. systemisk lupus erythematosus og rheumatoid arthritis. Cy/ATG har ikke kun mindre akut toksicitet, det har færre kroniske bivirkninger. Cy/ATG er ikke forbundet med sene maligniteter eller grå stær. Cyclophosphamid og anti-thymocytglobulin (ATG fra hest eller kanin) og rituximab er potente immunsuppressive midler. Rituximab og ATG bidrager til yderligere immunsuppression uden yderligere cytotoksicitet. Rituximab og ATG givet kort før transplantation vil bidrage til eliminering af værts-T-lymfocytter, der overlever cyclophosphamid eller som kontaminerer det CD34+-selekterede transplantat. SLE, en autoimmun sygdom, der reagerer på cyclophosphamid, reagerer godt på et Cy/ATG/rituximab-konditioneringsregime. Af disse grunde vil Cy/ATG/rituximab være det konditioneringsregime, der anvendes i denne undersøgelse.

For at retfærdiggøre enhver ny behandling såsom HSCT, skal risikoen for at dø af sygdommen være højere end den, der forventes af dens behandling, eller de sygeligheder, der er forbundet med sygdommen, skal retfærdiggøre behandlingsrisici. Autolog stamcelletransplantation har en dødelighed på 1-3 % hos brystkræftpatienter, der bruger intense konditioneringsregimer med flere alkylerende midler, og op til 10-15 % hos patienter med lymfomer og andre maligne sygdomme. Sidstnævnte patienter er sædvanligvis blevet stærkt behandlet før transplantation, og akkumuleringen af ​​behandlingstoksiciteter menes at spille en rolle i deres øgede transplantationsrelaterede dødelighed. Cyclophosphamid og ATG/rituximab er blevet brugt til transplantation af ekstremt syge patienter med systemisk lupus erythematosus og multipel organdysfunktion på Northwestern University uden dødelighed.

Da patienter i denne undersøgelse er tidligere i sygdomsforløbet, vil et konditioneringsregime, der historisk har været forbundet med mindre toksicitet, blive anvendt. Kurset vil være Cyclophosphamid ved 200 mg/kg med ATG 5,5 mg/kg og rituximab 1000 mg fordelt på 2 doser. Cyclophosphamid 200mg/kg med eller uden ATG er blevet brugt sikkert og effektivt i en række autoimmune sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis og aplastisk anæmi. Kanin-ATG vil blive brugt i stedet for heste-ATG på grund af den lavere forekomst af overfølsomhed og feber med kanin-ATG sammenlignet med heste.

Metode til høst af stamceller Baseret på erfaringerne fra pilotundersøgelserne vil den nuværende protokol mobilisere stamceller med cyclophosphamid og granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) og indsamle stamceller ved aferese, med efterfølgende knoglemarvshøst kun udført, hvis nødvendige for at supplere de perifere blodstamceller (PBSC). Baseret på erfaring med autoimmune opblussen hos patienter, der får G-CSF alene til mobilisering (56), vil patienter blive mobiliseret med cyclophosphamid 2,0 g/m2 og G-CSF 10 mcg/kg.

Regime for autolog HSCT

Cyclophosphamid Cyclophosphamid er et aktivt middel hos patienter med en lang række maligne sygdomme. Det bruges ofte til behandling af lymfoide maligniteter og har kraftig immunsuppressiv aktivitet. Det bruges ofte som et cytotoksisk og immunsuppressivt middel hos patienter, der gennemgår marvtransplantationer, og som behandling for patienter med autoimmune sygdomme. Det er et alkyleringsmiddel, der kræver levermetabolisme til de aktive metabolitter, phosphoramidsennep og acrolein. Disse aktive metabolitter reagerer med nukleofile grupper. Det er tilgængeligt som et oralt eller intravenøst ​​præparat. Biotilgængeligheden er 90%, når den gives oralt. Halveringstiden for moderstoffet er 5,3 timer hos voksne, og halveringstiden for hovedmetabolitten phosphoramidsennep er 8,5 timer. Lever- eller nyredysfunktion vil føre til forlænget serumhalveringstid. CY indgives intravenøst ​​i en dosis på 50 mg/kg på hver af to på hinanden følgende dage (anvend justeret ideel kropsvægt, hvis patientens faktiske kropsvægt er større end 100 % ideel kropsvægt). Den største dosisbegrænsende bivirkning ved høje doser er hjertenekrose. Hæmoragisk blærebetændelse kan forekomme og medieres af acroleinmetabolitten. Dette kan forhindres ved samtidig administration af MESNA eller blæreskylning. Andre bemærkelsesværdige bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, alopeci, myelosuppression og SIADH. Se institutionelle manualer for mere information om administration, toksicitet og komplikationer.

Kanin-afledt anti-thymocyt-globulin (ATG) Kanin-afledt anti-thymocyt-globulin (ATG) er et gammaglobulin-præparat opnået fra hyperimmunserum fra kaniner immuniseret med humane thymocytter. ATG er overvejende blevet brugt i immunsuppressive regimer til faste organtransplantationer. ATG er et overvejende lymfocytspecifikt immunsuppressivt middel. Det indeholder antistoffer, der er specifikke for de antigener, der almindeligvis findes på overfladen af ​​T-celler. Efter binding til disse overflademolekyler fremmer ATG udtømningen af ​​T-celler fra cirkulationen gennem mekanismer, som inkluderer opsonisering og komplement-assisteret, antistofafhængig, cellemedieret cytotoksicitet. Plasmahalveringstiden varierer fra 1,5-12 dage. ATG indgives intravenøst ​​i en dosis på 0,5 mg/kg recipientkropsvægt på dag -6 og en dosis på 1,0 mg/kg recipientlegemsvægt på dag -5, -4, -3, -2 og -1. I modsætning til heste-ATG kræver kanin-ATG ikke en hudtest før infusion for at kontrollere for overfølsomhed. Methylprednisolon 1 gram vil blive givet før hver dosis ATG. Yderligere medicin såsom diphenhydramin kan gives efter den behandlende læges skøn. Selvom det er sjældent, er den største toksicitet anafylaksi. Kulderystelser, feber, kløe eller serumsyge kan forekomme.

Regime for allogen HSCT

Cyclophosphamid (Cytoxan) Cyclophosphamid (CY) administreres intravenøst ​​i en dosis på 50 mg/kg på hver af fire på hinanden følgende dage (anvend justeret ideal kropsvægt, hvis patientens faktiske kropsvægt er større end 100 % ideal kropsvægt). Den største dosisbegrænsende bivirkning ved høje doser er hjertenekrose. Hæmoragisk blærebetændelse kan forekomme og medieres af acroleinmetabolitten. Dette kan forhindres ved samtidig administration af MESNA eller blæreskylning. Andre bemærkelsesværdige bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, alopeci, myelosuppression og SIADH. Se institutionelle manualer for mere information om administration, toksicitet og komplikationer.

Fludarabin Fludarabinphosphat dephosphoryleres hurtigt til 2-fluor-ara-A og fosforyleres derefter intracellulært af deoxycytidin-kinase til det aktive triphosphat, 2-fluor-ara-ATP. Denne metabolit ser ud til at virke ved at hæmme DNA-polymerase alfa, ribonukleotidreduktase og DNA-primase og dermed hæmme DNA-syntesen. Virkningsmekanismen for denne antimetabolit er ikke fuldstændig karakteriseret og kan være mangesidet.

Fase I undersøgelser på mennesker har vist, at fludarabinphosphat hurtigt omdannes til den aktive metabolit, 2-fluoro-ara-A, inden for få minutter efter intravenøs infusion. Følgelig har kliniske farmakologiske undersøgelser fokuseret på 2-fluor-ara-A farmakokinetik. Efter de fem daglige doser på 25 mg 2-fluor-ara-AMP/m2 til cancerpatienter infunderet over 30 minutter, viser 2-fluor-ara-A-koncentrationerne en moderat akkumulering. I løbet af en 5-dages behandlingsplan steg 2-fluor-ara-A plasma-dalniveauerne med en faktor på ca. 2. Den terminale halveringstid for 2-fluoro-ara-A blev estimeret til ca. 20 timer. In vitro varierede plasmaproteinbindingen af ​​fludarabin mellem 19 % og 29 %.

CAMPATH Campath-1H er et humaniseret fusionsprotein, der er rettet mod CD52-antigen, der udtrykkes på alle lymfocytter, monocytter og makrofager. Det har en meget potent immunsuppressiv egenskab og er effektiv til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom. 30 mg/dag CAMPATH vil blive givet intravenøst ​​over 2 timer på dag -4, -3 og -2. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er infusionsreaktioner feber, kulderystelser, hypotension, nældefeber, kvalme, udslæt, takykardi, dyspnø), cytopenier (neutropeni, lymfopeni, trombocytopeni, anæmi) og infektioner (CMV-viræmi, CMV-infektion, andre infektioner). I kliniske forsøg var hyppigheden af ​​infusionsreaktioner højest i den første uge af behandlingen. Andre almindeligt rapporterede bivirkninger omfatter opkastning, mavesmerter, søvnløshed og angst. De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger er cytopenier, infusionsreaktioner og immunsuppression/infektioner. Cirka 30 minutter før patienten får Campath, vil han/hun få anden medicin (såsom acetaminophen eller diphenhydramin, givet oralt, ikke IV) for at hjælpe med at reducere bivirkninger.