Unterstützung hämatopoetischer Stammzellen bei Vaskulitis

Auswahl einer hochdosierten immunsuppressiven Therapie und einer autologen HSCT-Strategie für diese Studie

Auswahl des Regimes für eine hochdosierte immunsuppressive Therapie Cyclophosphamid mit ATG (Cy/ATG) ist ein gängiges Konditionierungsregime mit zwei Jahrzehnten Erfahrung in der Behandlung von aplastischer Anämie und wurde sicher ohne berichtete Mortalität bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z systemischer Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis. Cy/ATG hat nicht nur eine geringere akute Toxizität, es hat auch weniger chronische Nebenwirkungen. Cy/ATG ist nicht mit Spätmalignomen oder Katarakten assoziiert. Cyclophosphamid und Anti-Thymozyten-Globulin (Pferde- oder Kaninchen-ATG) und Rituximab sind starke Immunsuppressiva. Rituximab und ATG tragen zu einer zusätzlichen Immunsuppression ohne zusätzliche Zytotoxizität bei. Rituximab und ATG, die kurz vor der Transplantation verabreicht werden, tragen zur Eliminierung von Wirts-T-Lymphozyten bei, die Cyclophosphamid überleben oder das CD34+-selektierte Transplantat kontaminieren. SLE, eine Autoimmunerkrankung, die auf Cyclophosphamid anspricht, spricht gut auf eine Cy/ATG/Rituximab-Konditionierung an. Aus diesen Gründen wird Cy/ATG/Rituximab das Konditionierungsschema sein, das in dieser Studie verwendet wird.

Um eine neue Therapie wie die HSZT zu rechtfertigen, muss das Risiko, an der Krankheit zu sterben, höher sein als aufgrund ihrer Behandlung zu erwarten, oder die mit der Krankheit verbundenen Morbiditäten müssen die Behandlungsrisiken rechtfertigen. Die autologe Stammzelltransplantation hat eine Sterblichkeit von 1–3 % bei Brustkrebspatientinnen, die intensive Konditionierungsschemata mit mehreren alkylierenden Wirkstoffen anwenden, und bis zu 10–15 % bei Patienten mit Lymphomen und anderen bösartigen Erkrankungen. Die letztgenannten Patienten wurden vor der Transplantation in der Regel stark behandelt, und es wird angenommen, dass die Akkumulation von Behandlungstoxizitäten eine Rolle bei ihrer erhöhten transplantationsbedingten Sterblichkeit spielt. Cyclophosphamid und ATG/Rituximab wurden an der Northwestern University zur Transplantation von extrem kranken Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und multipler Organdysfunktion ohne Mortalität verwendet.

Da sich die Patienten in dieser Studie früher im Krankheitsverlauf befinden, wird ein Konditionierungsschema angewendet, das in der Vergangenheit mit weniger Toxizität in Verbindung gebracht wurde. Das Behandlungsschema besteht aus 200 mg/kg Cyclophosphamid mit 5,5 mg/kg ATG und 1000 mg Rituximab, aufgeteilt auf 2 Dosen. Cyclophosphamid 200 mg/kg mit oder ohne ATG wurde sicher und wirksam bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen eingesetzt, einschließlich systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und aplastischer Anämie. Kaninchen-ATG wird anstelle von Pferde-ATG verwendet, da bei Kaninchen-ATG im Vergleich zu Pferde-ATG weniger Überempfindlichkeit und Fieber auftreten.

Methode zur Gewinnung von Stammzellen Basierend auf den Erfahrungen der Pilotstudien wird das aktuelle Protokoll Stammzellen mit Cyclophosphamid und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) mobilisieren und Stammzellen durch Apherese sammeln, wobei die anschließende Knochenmarkentnahme nur durchgeführt wird, wenn benötigt, um die peripheren Blutstammzellen (PBSC) zu ergänzen. Basierend auf der Erfahrung mit Autoimmunschüben bei Patienten, die G-CSF allein zur Mobilisierung erhielten (56), werden die Patienten mit Cyclophosphamid 2,0 g/m2 und G-CSF 10 mcg/kg mobilisiert.

Schema für autologe HSCT

Cyclophosphamid Cyclophosphamid ist ein Wirkstoff bei Patienten mit einer Vielzahl von malignen Erkrankungen. Es wird häufig bei der Therapie lymphoider Malignome verwendet und hat eine starke immunsuppressive Aktivität. Es wird häufig als zytotoxisches und immunsuppressives Mittel bei Patienten eingesetzt, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen, und zur Behandlung von Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Es ist ein Alkylierungsmittel, das in der Leber zu den aktiven Metaboliten Phosphoramidlost und Acrolein verstoffwechselt werden muss. Diese aktiven Metaboliten reagieren mit nukleophilen Gruppen. Es ist als orale oder intravenöse Zubereitung erhältlich. Die Bioverfügbarkeit beträgt 90 % bei oraler Gabe. Die Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt bei Erwachsenen 5,3 Stunden und die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten Phosphoramid-Senf 8,5 Stunden. Eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung führt zu einer verlängerten Halbwertszeit des Serums. CY wird intravenös in einer Dosis von 50 mg/kg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (angepasstes ideales Körpergewicht verwenden, wenn das tatsächliche Körpergewicht des Patienten größer als 100 % des idealen Körpergewichts ist). Die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung bei hohen Dosen ist Herznekrose. Eine hämorrhagische Zystitis kann auftreten und wird durch den Acrolein-Metaboliten vermittelt. Dies kann durch gleichzeitige Gabe von MESNA oder Blasenspülung verhindert werden. Andere bemerkenswerte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Myelosuppression und SIADH. Weitere Informationen zu Verabreichung, Toxizität und Komplikationen finden Sie in den institutionellen Handbüchern.

Aus Kaninchen stammendes Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) Aus Kaninchen stammendes Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) ist eine Gamma-Globulin-Zubereitung, die aus dem Hyperimmunserum von mit menschlichen Thymozyten immunisierten Kaninchen gewonnen wird. ATG wurde vorherrschend in immunsuppressiven Behandlungen bei der Transplantation fester Organe verwendet. ATG ist ein überwiegend lymphozytenspezifisches Immunsuppressivum. Es enthält Antikörper, die spezifisch für die Antigene sind, die üblicherweise auf der Oberfläche von T-Zellen gefunden werden. Nach der Bindung an diese Oberflächenmoleküle fördert ATG die Entfernung von T-Zellen aus dem Kreislauf durch Mechanismen, zu denen die Opsonisierung und die komplementunterstützte, Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität gehören. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 1,5 und 12 Tagen. ATG wird intravenös in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht des Empfängers am Tag –6 und in einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Empfängers an den Tagen –5, –4, –3, –2 und –1 verabreicht. Im Gegensatz zu Pferde-ATG erfordert Kaninchen-ATG keinen Hauttest vor der Infusion, um auf Überempfindlichkeit zu prüfen. Methylprednisolon 1 Gramm wird vor jeder ATG-Dosis gegeben. Zusätzliche Medikamente wie Diphenhydramin können nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht werden. Obwohl selten, ist die Haupttoxizität Anaphylaxie. Schüttelfrost, Fieber, Pruritus oder Serumkrankheit können auftreten.

Schema für allogene HSCT

Cyclophosphamid (Cytoxan) Cyclophosphamid (CY) wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/kg an jedem der vier aufeinanderfolgenden Tage verabreicht (angepasstes ideales Körpergewicht verwenden, wenn das tatsächliche Körpergewicht des Patienten größer als 100 % des idealen Körpergewichts ist). Die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung bei hohen Dosen ist Herznekrose. Eine hämorrhagische Zystitis kann auftreten und wird durch den Acrolein-Metaboliten vermittelt. Dies kann durch gleichzeitige Gabe von MESNA oder Blasenspülung verhindert werden. Andere bemerkenswerte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Myelosuppression und SIADH. Weitere Informationen zu Verabreichung, Toxizität und Komplikationen finden Sie in den institutionellen Handbüchern.

Fludarabin Fludarabinphosphat wird schnell zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2-Fluor-ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit scheint durch Hemmung der DNA-Polymerase alpha, der Ribonukleotidreduktase und der DNA-Primase zu wirken, wodurch die DNA-Synthese gehemmt wird. Der Wirkungsmechanismus dieses Antimetaboliten ist nicht vollständig charakterisiert und kann viele Facetten haben.

Phase-I-Studien am Menschen haben gezeigt, dass Fludarabinphosphat innerhalb von Minuten nach intravenöser Infusion schnell in den aktiven Metaboliten 2-Fluorara-A umgewandelt wird. Folglich konzentrierten sich klinische pharmakologische Studien auf die Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A. Nach den fünf täglichen Dosen von 25 mg 2-Fluor-ara-AMP/m2 an Krebspatienten, die über 30 Minuten infundiert wurden, zeigen die 2-Fluor-ara-A-Konzentrationen eine mäßige Akkumulation. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans stiegen die Talspiegel von 2-Fluor-ara-A im Plasma um einen Faktor von etwa 2 an. Die terminale Halbwertszeit von 2-Fluor-ara-A wurde auf etwa 20 Stunden geschätzt. In vitro lag die Plasmaproteinbindung von Fludarabin zwischen 19 % und 29 %.

CAMPATH Campath-1H ist ein humanisiertes Fusionsprotein, das gegen das CD52-Antigen gerichtet ist, das auf allen Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. Es hat eine sehr starke immunsuppressive Eigenschaft und ist zur Prävention der Graft-versus-Host-Krankheit wirksam. An den Tagen -4, -3 und -2 werden 30 mg/Tag CAMPATH intravenös über 2 Stunden verabreicht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Übelkeit, Hautausschlag, Tachykardie, Dyspnoe), Zytopenien (Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Anämie) und Infektionen (CMV-Virämie, CMV-Infektion, andere Infektionen). In klinischen Studien war die Häufigkeit von Infusionsreaktionen in der ersten Behandlungswoche am höchsten. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Erbrechen, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit und Angstzustände. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Zytopenien, Infusionsreaktionen und Immunsuppression/Infektionen. Etwa 30 Minuten, bevor der Patient Campath erhält, erhält er/sie andere Medikamente (z. B. Paracetamol oder Diphenhydramin, oral verabreicht, nicht intravenös), um die Nebenwirkungen zu reduzieren.