Podpora hematopoetických kmenových buněk u vaskulitidy

Výběr vysoce dávkované imunosupresivní terapie a autologní strategie HSCT pro tuto studii

Výběr režimu pro vysokodávkovou imunosupresivní terapii Cyklofosfamid s ATG (Cy/ATG) je běžným přípravným režimem s dvacetiletými zkušenostmi v léčbě aplastické anémie a byl bezpečně používán bez hlášené mortality při léčbě autoimunitních onemocnění, jako je např. systémový lupus erythematodes a revmatoidní artritida. Cy/ATG má nejen méně akutní toxicitu, ale má méně chronických vedlejších účinků. Cy/ATG nesouvisí s pozdními malignitami nebo kataraktou. Cyklofosfamid a anti-thymocytární globulin (koňský nebo králičí ATG) a rituximab jsou silná imunosupresiva. Rituximab a ATG přispívají k další imunosupresi bez další cytotoxicity. Rituximab a ATG podané krátce před transplantací přispějí k eliminaci hostitelských T lymfocytů, které přežívají cyklofosfamid nebo které kontaminují CD34+ selektovaný štěp. SLE, autoimunitní onemocnění reagující na cyklofosfamid, dobře reaguje na kondicionační režim Cy/ATG/rituximab. Z těchto důvodů bude Cy/ATG/rituximab kondicionačním režimem použitým v této studii.

Aby byla ospravedlněna jakákoli nová terapie, jako je HSCT, musí být riziko úmrtí na onemocnění vyšší, než se očekává od jeho léčby, nebo morbidity spojené s onemocněním musí ospravedlnit rizika léčby. Autologní transplantace kmenových buněk má mortalitu 1-3 % u pacientek s rakovinou prsu, které používají intenzivní kondicionační režimy s více alkylačními činidly, a až 10-15 % u pacientek s lymfomy a jinými malignitami. Posledně jmenovaní pacienti byli obvykle před transplantací intenzivně léčeni a předpokládá se, že akumulace léčebných toxicit hraje roli v jejich zvýšené úmrtnosti související s transplantací. Cyklofosfamid a ATG/rituximab byly použity k transplantaci extrémně nemocných pacientů se systémovým lupus erythematodes a mnohočetnou orgánovou dysfunkcí na Northwestern University bez mortality.

Vzhledem k tomu, že pacienti v této studii jsou v dřívějším průběhu onemocnění, bude použit kondiční režim, který byl historicky spojen s nižší toxicitou. Režim bude cyklofosfamid v dávce 200 mg/kg s ATG 5,5 mg/kg a rituximab 1000 mg rozdělený do 2 dávek. Cyklofosfamid 200 mg/kg s nebo bez ATG byl bezpečně a účinně používán u různých autoimunitních onemocnění včetně systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy a aplastické anémie. Králičí ATG bude použito místo koňského ATG kvůli nižšímu výskytu přecitlivělosti a horečky u králičího ATG ve srovnání s koňským.

Metoda sběru kmenových buněk Na základě zkušeností z pilotních studií bude současný protokol mobilizovat kmenové buňky pomocí cyklofosfamidu a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) a odebírat kmenové buňky aferézou s následným odběrem kostní dřeně, pouze pokud potřebné k doplnění kmenových buněk periferní krve (PBSC). Na základě zkušeností s autoimunitními vzplanutími u pacientů užívajících samotný G-CSF k mobilizaci [56] budou pacienti mobilizováni cyklofosfamidem 2,0 g/m2 a G-CSF 10 mcg/kg.

Režim pro autologní HSCT

Cyklofosfamid Cyklofosfamid je aktivní látka u pacientů s širokou škálou malignit. Často se používá v terapii lymfoidních malignit a má silnou imunosupresivní aktivitu. Často se používá jako cytotoxické a imunosupresivní činidlo u pacientů po transplantaci dřeně a jako léčba pacientů s autoimunitními chorobami. Jde o alkylační činidlo, které vyžaduje jaterní metabolismus na aktivní metabolity, fosforamidový yperit a akrolein. Tyto aktivní metabolity reagují s nukleofilními skupinami. Je dostupný jako perorální nebo intravenózní přípravek. Biologická dostupnost je 90 % při perorálním podání. Poločas původní sloučeniny je u dospělých 5,3 hodiny a poločas hlavního metabolitu fosforamidového yperitu je 8,5 hodiny. Jaterní nebo renální dysfunkce povede k prodloužení sérového poločasu. CY se podává intravenózně v dávce 50 mg/kg každý ze dvou po sobě jdoucích dnů (použijte upravenou ideální tělesnou hmotnost, pokud je skutečná tělesná hmotnost pacienta vyšší než 100 % ideální tělesné hmotnosti). Hlavním vedlejším účinkem omezujícím dávku při vysokých dávkách je srdeční nekróza. Může se objevit hemoragická cystitida, která je zprostředkována metabolitem akroleinu. Tomu lze předejít současným podáváním MESNA nebo výplachem močového měchýře. Mezi další pozoruhodné vedlejší účinky patří nauzea, zvracení, alopecie, myelosuprese a SIADH. Více informací o podávání, toxicitě a komplikacích naleznete v institucionálních příručkách.

Králičí anti-thymocytární globulin (ATG) Králičí anti-thymocytový globulin (ATG) je gamaglobulinový přípravek získaný z hyperimunního séra králíků imunizovaných lidskými thymocyty. ATG se používá převážně v imunosupresivních režimech po transplantaci pevných orgánů. ATG je převážně lymfocytově specifické imunosupresivní činidlo. Obsahuje protilátky specifické pro antigeny běžně se vyskytující na povrchu T buněk. Po navázání na tyto povrchové molekuly podporuje ATG depleci T buněk z oběhu prostřednictvím mechanismů, které zahrnují opsonizaci a cytotoxicitu zprostředkovanou buňkou závislou na protilátce za podpory komplementu. Plazmatický poločas se pohybuje od 1,5 do 12 dnů. ATG se podává intravenózně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce v den -6 a v dávce 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce ve dnech -5, -4, -3, -2 a -1. Na rozdíl od koňského ATG nevyžaduje králičí ATG předinfuzní kožní test ke kontrole přecitlivělosti. Před každou dávkou ATG bude podán methylprednisolon 1 gram. Další léky, jako je difenhydramin, mohou být podávány podle uvážení ošetřujícího lékaře. Ačkoli je to vzácné, hlavní toxicitou je anafylaxe. Může se objevit zimnice, horečka, svědění nebo sérová nemoc.

Režim pro alogenní HSCT

Cyklofosfamid (Cytoxan) Cyklofosfamid (CY) se podává intravenózně v dávce 50 mg/kg každý ze čtyř po sobě jdoucích dnů (použijte upravenou ideální tělesnou hmotnost, pokud je skutečná tělesná hmotnost pacienta vyšší než 100 % ideální tělesné hmotnosti). Hlavním vedlejším účinkem omezujícím dávku při vysokých dávkách je srdeční nekróza. Může se objevit hemoragická cystitida, která je zprostředkována metabolitem akroleinu. Tomu lze předejít současným podáváním MESNA nebo výplachem močového měchýře. Mezi další pozoruhodné vedlejší účinky patří nauzea, zvracení, alopecie, myelosuprese a SIADH. Více informací o podávání, toxicitě a komplikacích naleznete v institucionálních příručkách.

Fludarabin Fludarabin fosfát je rychle defosforylován na 2-fluor-ara-A a poté intracelulárně fosforylován deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2-fluor-ara-ATP. Zdá se, že tento metabolit působí inhibicí DNA polymerázy alfa, ribonukleotidreduktázy a DNA primázy, čímž inhibuje syntézu DNA. Mechanismus účinku tohoto antimetabolitu není zcela charakterizován a může být mnohostranný.

Studie fáze I u lidí prokázaly, že fludarabin-fosfát se během minut po intravenózní infuzi rychle přeměňuje na aktivní metabolit 2-fluoro-ara-A. V důsledku toho se klinické farmakologické studie zaměřily na farmakokinetiku 2-fluoro-ara-A. Po pěti denních dávkách 25 mg 2-fluoro-ara-AMP/m2 pacientům s rakovinou infuzí po dobu 30 minut vykazují koncentrace 2-fluoro-ara-A mírnou akumulaci. Během 5denního léčebného schématu se minimální hladiny 2-fluoro-ara-A v plazmě zvýšily asi 2krát. Konečný poločas 2-fluoro-ara-A byl odhadnut na přibližně 20 hodin. In vitro se vazba fludarabinu na plazmatické proteiny pohybovala mezi 19 % a 29 %.

CAMPATH Campath-1H je humanizovaný fúzní protein, který je zaměřen na antigen CD52, který je exprimován na všech lymfocytech, monocytech a makrofázích. Má velmi silné imunosupresivní vlastnosti a je účinný v prevenci reakce štěpu proti hostiteli. 30 mg/den CAMPATH bude podáváno intravenózně po dobu 2 hodin ve dnech -4, -3 a -2. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce na infuzi horečka, zimnice, hypotenze, kopřivka, nauzea, vyrážka, tachykardie, dušnost), cytopenie (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anémie) a infekce (CMV virémie, CMV infekce, jiné infekce). V klinických studiích byla frekvence reakcí na infuzi nejvyšší v prvním týdnu léčby. Další často hlášené nežádoucí účinky zahrnují zvracení, bolest břicha, nespavost a úzkost. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky jsou cytopenie, reakce na infuzi a imunosuprese/infekce. Asi 30 minut předtím, než pacient dostane Campath, dostane další léky (jako je acetaminofen nebo difenhydramin, podávané perorálně, nikoli IV), aby pomohly snížit vedlejší účinky.