Minocyclin til behandling af regressiv autisme i barndommen

Autisme er en neuroudviklingsforstyrrelse, der resulterer i abnormiteter i social og sproglig udvikling og er forbundet med stiv og repetitiv adfærd. Selvom der er stærke beviser for arvelighed, er de involverede gener ikke blevet identificeret. Forekomsten af ​​autismespektrumforstyrrelser kan være lige så almindelig som 1 ud af 166. Den gennemsnitlige konkordansrate hos enæggede tvillinger er 70%, hvilket tyder på, at miljøfaktorer spiller en rolle i sygdommen. Undergrupper af autistiske børn virker usædvanligt følsomme over for infektioner, immuniseringer og kostfaktorer, men ingen af ​​disse faktorer er blevet kausalt identificeret med sygdommen. Ikke desto mindre er autoimmunitet blevet anset for at spille en rolle på grundlag af indirekte beviser. Der er ingen evidensbaseret effektiv behandling af autisme.

Der er en undergruppe af børn med autisme, der ser ud til at udvikle sig typisk i en periode, og derefter mister færdigheder eller går tilbage. En nylig undersøgelse foretaget af Vargas og medarbejdere hos Johns Hopkins har vist, at den regressive undertype af autisme er forbundet med kronisk hjerneneuroinflammation som eksemplificeret ved aktivering af mikroglia og astroglia og den unormale produktion af inflammatoriske cytokiner og vækstfaktorer analyseret i begge vævsprøver ( hjernebanker) og CS. Forfatterne bemærkede, at disse reaktioner lignede dem, der ses i nogle neurodegenerative lidelser, såsom amyotrofisk lateral sklerose, og at kronisk mikroglia-aktivering ser ud til at være ansvarlig for en vedvarende neuroinflammatorisk reaktion, der letter produktionen af ​​flere neurotoksiske mediatorer. Kronisk neuroglial aktivering kan være resultatet af en unormal persistens af et fosterudviklingsmønster. I dette scenarie kunne neuroglial aktivering spille en rolle i at initiere og vedligeholde patologien. Alternativt kan neuroglial aktivering kun være en sekundær reaktion på den eller de initierende årsagsfaktorer og ikke en direkte effektor af skade. Da neuroglial aktivering kræver nuklear translokation af den pro-inflammatoriske transkriptionsfaktor NF-kappa B, og da inhibitorer af NF-kappa-B med god CNS penetrance er tilgængelige, kan neuroinflammationens rolle i initiering og opretholdelse af den autistiske tilstand undersøges.

Antibiotikumet minocyclin er en kraftig hæmmer af mikroglial aktivering, tilsyneladende gennem blokade af NF-kappa-B nuklear translokation. Minocyclin er neurobeskyttende i musemodeller af amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og Huntingtons sygdom og har for nylig vist sig at stabilisere forløbet af Huntingtons sygdom hos mennesker over en 2-årig periode.

For at vurdere muligheden for fordel hos autistiske børn foreslår vi at udføre et åbent forsøg med det antiinflammatoriske antibiotikum minocyclin, et middel, der reducerer inflammation ved at blokere nuklear translokation af den proinflammatoriske transkriptionsfaktor NF-kappa-B. Minocycline er Food and Drug Administration (FDA)-godkendt til behandling af en række infektioner og er blevet brugt i vid udstrækning til behandling af unge acne. Minocyclin er i øjeblikket i fase III forsøg til behandling af Huntingtons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.

Dette forslag er for et indledende 6-måneders, enkelt-arm, off-label, åbent studie (med en 3-måneders forlængelsesfase tilbudt til respondere), som vil evaluere dosissikkerhed og effekt af minocyclin hos 10 børn i alderen 3 til 12 år , med en primær diagnose af autisme og en historie med udviklingsmæssig regression. Forsøgspersonerne vil blive evalueret ved en diagnostisk/adfærdsmæssig vurdering, og omfanget af neuroinflammation bedømt ved CSF-cytokin/kemokin-profiler før og efter den 6-måneders behandling. Forsøgspersonerne vil også få 0,6 mg/kg vitamin B6 to gange dagligt som profylaktisk middel mod eventuel minocyclin-induceret kvalme og opkastning. Hvis resultaterne af denne gennemførlighedsundersøgelse er opmuntrende, forventer vi at gennemføre et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med minocyklinbehandling.