Minociclina per trattare l'autismo regressivo infantile

L'autismo è un disturbo del neurosviluppo che si traduce in anomalie dello sviluppo sociale e del linguaggio ed è associato a comportamenti rigidi e ripetitivi. Sebbene ci siano forti prove di ereditabilità, i geni coinvolti non sono stati identificati. La prevalenza dei disturbi dello spettro autistico può essere comune come 1 su 166. Il tasso medio di concordanza nei gemelli monozigoti è del 70%, suggerendo che i fattori ambientali giocano un ruolo nella malattia. I sottogruppi di bambini autistici sembrano insolitamente sensibili alle infezioni, alle vaccinazioni e ai fattori dietetici, ma nessuno di questi fattori è stato identificato causalmente con la malattia. Tuttavia, si ritiene che l'autoimmunità svolga un ruolo sulla base di prove indirette. Non esiste un trattamento efficace basato sull'evidenza per l'autismo.

C'è un sottogruppo di bambini con autismo che sembra svilupparsi tipicamente per un periodo di tempo, e poi perdere abilità o regredire. Un recente studio di Vargas e collaboratori della Johns Hopkins ha dimostrato che il sottotipo regressivo di autismo è associato alla neuroinfiammazione cronica del cervello, come esemplificato dall'attivazione della microglia e dell'astroglia e dalla produzione anomala di citochine infiammatorie e fattori di crescita analizzati in entrambi i campioni di tessuto. banche del cervello) e CS. Gli autori hanno osservato che queste risposte erano simili a quelle osservate in alcuni disturbi neurodegenerativi come la sclerosi laterale amiotrofica e che l'attivazione cronica della microglia sembra essere responsabile di una risposta neuroinfiammatoria sostenuta che facilita la produzione di molteplici mediatori neurotossici. L'attivazione neurogliale cronica potrebbe essere il risultato di una persistenza anormale di un modello di sviluppo fetale. In questo scenario l'attivazione neurogliale potrebbe svolgere un ruolo nell'avvio e nel mantenimento della patologia. In alternativa, l'attivazione neurogliale può essere solo una risposta secondaria ai fattori causali iniziali e non un effettore diretto della lesione. Poiché l'attivazione neurogliale richiede la traslocazione nucleare del fattore di trascrizione pro-infiammatorio NF-kappa B e poiché sono disponibili inibitori di NF-kappa-B con buona penetranza del SNC, è possibile sondare il ruolo della neuroinfiammazione nell'iniziare e sostenere la condizione autistica.

L'antibiotico minociclina è un potente inibitore dell'attivazione microgliale, apparentemente attraverso il blocco della traslocazione nucleare NF-kappa-B. La minociclina è neuroprotettiva nei modelli murini di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e malattia di Huntington ed è stato recentemente dimostrato che stabilizza il decorso della malattia di Huntington negli esseri umani per un periodo di 2 anni.

Per valutare la possibilità di beneficio nei bambini autistici, proponiamo di condurre uno studio in aperto dell'antibiotico minociclina antinfiammatorio, un agente che riduce l'infiammazione bloccando la traslocazione nucleare del fattore di trascrizione proinfiammatorio NF-kappa-B. La minociclina è approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di una varietà di infezioni ed è stata ampiamente utilizzata per il trattamento dell'acne adolescenziale. La minociclina è attualmente in studi di fase III per il trattamento della malattia di Huntington e della sclerosi laterale amiotrofica.

Questa proposta riguarda uno studio iniziale di 6 mesi, a braccio singolo, off label, in aperto (con una fase di estensione di 3 mesi offerta ai rispondenti) che valuterà la sicurezza della dose e l'efficacia della minociclina in 10 bambini, di età compresa tra 3 e 12 anni , con una diagnosi primaria di autismo e una storia di regressione dello sviluppo. I soggetti saranno valutati mediante una valutazione diagnostico/comportamentale e l'entità della neuroinfiammazione giudicata dai profili di citochine/chemochine del CSF prima e dopo il trattamento di 6 mesi. I soggetti riceveranno anche 0,6 mg/kg di vitamina B6 due volte al giorno come profilassi per la possibile nausea e vomito indotti dalla minociclina. Se i risultati di questo studio di fattibilità sono incoraggianti, prevediamo di condurre uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sulla terapia con minociclina.