Minosykliini lapsuuden regressiivisen autismin hoitoon

Autismi on hermoston kehityshäiriö, joka aiheuttaa poikkeavuuksia sosiaalisessa ja kielen kehityksessä ja liittyy jäykkään ja toistuvaan käyttäytymiseen. Vaikka perinnöllisyydestä on vahvaa näyttöä, asiaan liittyviä geenejä ei ole tunnistettu. Autismin kirjon häiriöiden esiintyvyys voi olla jopa yksi 166:sta. Keskimääräinen vastaavuusprosentti monotsygoottisilla kaksosilla on 70 %, mikä viittaa siihen, että ympäristötekijöillä on rooli taudissa. Autististen lasten alaryhmät näyttävät epätavallisen herkiltä infektioille, rokotuksille ja ruokavalion tekijöille, mutta mitään näistä tekijöistä ei ole tunnistettu kausaalisesti sairauteen. Siitä huolimatta autoimmuniteetilla on katsottu olevan roolinsa epäsuorien todisteiden perusteella. Autismiin ei ole olemassa näyttöön perustuvaa tehokasta hoitoa.

On alaryhmä autistisia lapsia, jotka näyttävät kehittyvän tyypillisesti jonkin aikaa ja sitten menettävän taitojaan tai taantuvan. Vargasin ja Johns Hopkinsin työtovereiden äskettäinen tutkimus on osoittanut, että autismin regressiivinen alatyyppi liittyy krooniseen aivohermoston tulehdukseen, mistä esimerkkinä ovat mikroglian ja astroglian aktivaatio sekä tulehdussytokiinien ja kasvutekijöiden epänormaali tuotanto, joka on määritetty molemmissa kudosnäytteissä ( aivopankit) ja CS. Kirjoittajat huomauttivat, että nämä vasteet olivat samanlaisia ​​kuin joissakin hermoston rappeutumishäiriöissä, kuten amyotrofisessa lateraaliskleroosissa, havaitut vasteet, ja että krooninen mikroglian aktivaatio näyttää olevan vastuussa jatkuvasta hermotulehdusvasteesta, joka helpottaa useiden neurotoksisten välittäjien tuotantoa. Krooninen neurogliaalinen aktivaatio voi johtua sikiön kehitysmallin epänormaalista pysyvyydestä. Tässä skenaariossa neuroglia-aktivaatiolla voi olla rooli patologian käynnistämisessä ja ylläpitämisessä. Vaihtoehtoisesti neurogliaalinen aktivaatio voi olla vain toissijainen vaste aloittavalle syytekijälle (tekijöille) eikä vaurion suorana vaikuttimena. Koska neurogliaalinen aktivaatio vaatii pro-inflammatorisen transkriptiotekijän NF-kappa B:n tuman translokaatiota ja koska saatavilla on NF-kappa-B:n inhibiittoreita, joilla on hyvä keskushermoston penetranssi, hermotulehduksen roolia autistisen tilan käynnistämisessä ja ylläpitämisessä voidaan tutkia.

Antibiootti minosykliini on voimakas mikrogliaaktivaation estäjä, ilmeisesti estämällä NF-kappa-B:n tuman translokaatiota. Minosykliini on hermoja suojaava amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) ja Huntingtonin taudin hiirimalleissa, ja sen on äskettäin osoitettu stabiloivan Huntingtonin taudin etenemistä ihmisillä 2 vuoden ajan.

Arvioidaksemme hyödyn mahdollisuutta autistisilla lapsilla, ehdotamme avoimen kokeen suorittamista anti-inflammatorisesta antibiootista minosykliinistä, ainetta, joka vähentää tulehdusta estämällä proinflammatorisen transkriptiotekijän NF-kappa-B:n tuman translokaatiota. Minosykliini on elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä useiden infektioiden hoitoon, ja sitä on käytetty laajalti nuorten aknen hoitoon. Minosykliini on tällä hetkellä vaiheen III tutkimuksissa Huntingtonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin hoidossa.

Tämä ehdotus koskee ensimmäistä 6 kuukauden, yksihaaraista, poikkeavaa, avointa tutkimusta (jossa hoitoon saaneille tarjotaan 3 kuukauden jatkovaihe), jossa arvioidaan minosykliinin annoksen turvallisuutta ja tehoa 10 lapsella, iältään 3–12 vuotta. , jolla on ensisijainen diagnoosi autismista ja kehityksen taantuma. Koehenkilöt arvioidaan diagnostisella/käyttäytymisarvioinnilla, ja hermotulehduksen laajuus arvioidaan CSF:n sytokiini/kemokiiniprofiilien perusteella ennen ja jälkeen 6 kuukauden hoidon. Koehenkilöille annetaan myös 0,6 mg/kg B6-vitamiinia kahdesti päivässä ennaltaehkäisynä mahdollisen minosykliinin aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun varalta. Jos tämän toteutettavuustutkimuksen tulokset ovat rohkaisevia, odotamme suorittavamme kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun minosykliinihoidon kokeen.