Ikke-relateret donor BMT til behandling af patienter med PGK-mangel

Phosphoglycerat kinase (PGK) mangel er en sjælden x-bundet lidelse karakteriseret ved hæmolytisk anæmi, kramper, muskeltræthed og progressiv neurologisk dysfunktion. Sygdommen er forårsaget af mangel på PGK, et enzym, der kræves til ATP-dannelse gennem den glykolytiske vej. PGK er et enzym, der er allestedsnærværende for alle celler i den menneskelige krop, men røde blodlegemer, muskler og nerveceller er hårdest påvirket af fraværet af PGK på grund af deres afhængighed af den glykolytiske vej. Mutationer af PGK-genet er meget variable og resulterer i forskellige fænotyper, lige fra kun let hæmolytisk anæmi1 til alvorlig mental retardering og tidlig død i barndommen.2-5 De mere alvorlige fænotyper viser progressiv neurologisk forringelse mellem spædbarn og ungdom.2,3,5 PGK-Amiens refererer til en bestemt mutation, der er en A til T-transversion, som forudsiger en aminosyreændring af aspartat (Asp: GAT) til valin (Val: GTT) i den 164. position fra den NH2-terminale methioninrest. Denne D164V-mutation er tidligere blevet identificeret som PGK-Amiens eller PGK-New York i henholdsvis en fransk og i en kinesisk familie.3,6 Denne særlige mutation resulterer i den mest alvorlige fænotype. Alle 6 drenge beskrevet i litteraturen med denne mutation har haft progressiv neurologisk tilbagegang, kramper, episoder med hemiplegi, afasi, følelsesmæssig labilitet og alvorlige hæmolytiske kriser. To af drengene døde i barndommen, 2 er institutionaliserede uden evne til at kommunikere eller yde egenomsorg, og 2 er moderat mentalt retarderede med anfald og hæmolytisk anæmi. De to brødre, der passes på denne institution, har Amiens-varianten af ​​PGK-mangel.

Allogen knoglemarvstransplantation (BMT) blev mulig i 1960'erne efter belysning af HLA-komplekset (Human Leukocyte Antigen). Siden da har terapien udviklet sig til en effektiv terapi for mange hæmatologiske lidelser(7). Ellers helbredes uhelbredelige maligne sygdomme ofte ved denne fremgangsmåde, med sandsynligheden for helbredelse i området fra 10 % til 85 %, afhængigt af sygdommen og sygdomsstatus. Behandlingsstrategien inkorporerer meget store doser kemoterapi og ofte stråling for at eliminere maligne celler og for at immunsupprimere modtageren nok til at tillade indpodning af donorceller. Donorceller giver anledning til hæmatopoiesis inden for to til tre uger, hvilket redder patienten fra virkningerne af højdosisbehandling. I den ideelle omstændighed opstår immungenopretning og modtagerspecifik tolerance i løbet af de følgende 6-18 måneder, og patienten er helbredt for sin underliggende hæmatologiske lidelse ud fra immunsuppression med et funktionelt intakt donor-afledt immunsystem. Imidlertid er komplikationer af processen almindelige og omfatter potentielt permanent eller dødelig organskade fra virkningerne af højdosis kemoterapi, infektion, blødning og især graft-versus-host-sygdom. Et realistisk estimat af transplantationsrelateret dødelighed, inklusive dødsfald som følge af akutte og kroniske graft-versus-host-sygdomme, i standard HLA-matchede søskendeindstilling er så høj som 25 %. Risikoen for behandlingsrelateret dødelighed begrænser således metodens succes selv hos yngre patienter og udelukker bestemt brugen af ​​den hos ældre patienter. Derfor er der især for ældre patienter behov for nye strategier inden for transplantation.

Stamceller til allogen transplantation opnås traditionelt fra en af ​​tre kilder: knoglemarv (1), perifere blodstamceller mobiliseret ved tilførsel af vækstfaktoren GCSF (2) eller navlestrengsblod (3). Hver kilde har specifikke fordele og ulemper. Den ønskede kilde til stamceller til allogen transplantation er en matchet søskendedonor. Men hvis det ikke er muligt, kan en matchet ikke-relateret donor søges gennem National Marrow Donor Program (NMDP). National Marrow Donor Program (NMDP) i Minneapolis, Minnesota, blev etableret i 1986 for at lette søgningen efter og fremskaffelsen af ​​HLA-matchet marv fra frivillige, ikke-beslægtede marvdonorer til patienter med livstruende sygdomme, der kan helbredes med SCT (7) . NMDP-netværket består af 99 donorcentre, 108 indsamlingscentre, 150 transplantationscentre og et koordineringscenter i Minneapolis. Pr. 29. juni 2003 havde NMDP et register med 5.032.382 frivillige marvdonorer og 28.574 lagret navlestrengsblod-enheder og havde faciliteret 13.213 ikke-relaterede marvtransplantationer (marv, PBSC og navlestrengsblod) på verdensplan. Over 600.000 donorer i NMDP Registry bidrager fra europæiske registre, som er tilknyttet NMDP. Derudover er omkring 1 million donorer tilgængelige ved at søge i NMDP International Cooperative Registries i Europa, Sydamerika og Asien. I gennemsnit har søgende patienter 75 % chance for at finde et match inden for NMDP, med en mediantid fra søgning til transplantation på mindre end 6 måneder. Vanderbilt University Medical Center er et NMDP godkendt aferesecenter, indsamlingscenter og transplantationscenter og overholder NMDP's politikker og procedurer som beskrevet i den 18. udgave af NMDP-standarderne (gælder siden 13. september 2002, implementeret 10. februar 2003) .

Stamcelletransplantation (SCT) er blevet udført hos børn med forskellige stofskiftesygdomme, herunder mucopolysaccharide lidelser (MPS), leukodystrofier og glykoprotein metaboliske lidelser.8 Den prototypiske metaboliske lidelse for SCT er Hurler syndrom eller MPS IH. Hurlers syndrom skyldes manglen på et lysosomalt enzym, der er nødvendigt for at nedbryde glycosaminoglycaner, som derefter opbygges og forårsager progressiv intellektuel tilbagegang, hepatosplenomegali, hjerteklapsygdom, luftvejsabnormiteter og skeletabnormiteter. SCT udført tidligt i sygdomsprocessen fører til enzymerstatning og stopper progression af sygdom.9 SCT har hjulpet andre MPS-lidelser, herunder alvorligt Maroteaux-Lamy-syndrom og Sly-syndrom, men desværre, og af årsager, der ikke er godt forstået, har SCT ikke hjulpet ved flere andre MPS-lidelser, såsom Hunter, Sanfilippo og Morquio syndromer.8 X-bundet adrenoleukodystrofi er en sygdom, der påvirker drenge med varierende sværhedsgrader. Når drenge viser tidlige MR-ændringer og gennemgår SCT, er resultatet meget godt, med bevarelse af neurologisk og neurokognitiv funktion.10,11 Andre leukodystrofier, der reagerer på tidlig SCT, omfatter Krabbes sygdom og metakromatisk leukodystrofi.8,12 Glycoprotein metaboliske forstyrrelser er yderst sjældne, og der er derfor begrænset erfaring med SCT hos patienter med disse lidelser. Der har været vellykkede resultater i bevarelse af kognitiv funktion i α-mannosidose, 13 fucosidosis, 14 Batten sygdom, 15 og Gaucher sygdom Type I.16 SCT har ikke været i stand til at redde børn med Fabry sygdom, Tay Sachs sygdom, Pompes sygdom og Sandhoffs sygdom.8 Igen er det dårligt forstået, hvorfor SCT er i stand til at stoppe neurologisk tilbagegang i nogle metaboliske lidelser og ikke andre.

Definitiv terapi for PGK-mangel involverer nødvendigvis produktion af PGK-enzymet. Den hæmolytiske anæmi, som er en del af denne sygdom, kunne helbredes ved allogen stamcelletransplantation, da udskiftning af det hæmatopoietiske system ville sikre produktionen af ​​enzymet i de røde blodlegemer. Sygdommens neurologiske komplikationer vil dog kræve, at enzymet kan finde vej ind i selve neuronerne. På grund af sjældenheden af ​​PGK-mangel har der endnu ikke været nogen kontrolleret undersøgelse til at definere den mest effektive tilgang. Faktisk er der ingen omtale af nogen terapi i litteraturen. Der er i øjeblikket ingen enzymerstatningsterapi og ingen større forskningsindsats i gang for at gøre det. Så vidt vi ved, er stamcelletransplantation i denne sygdom ikke blevet udført med undtagelse af et 7 måneder gammelt barn med PGK-Amiens i Australien, som i øjeblikket forberedes til SCT. Stamcellekilden vil blive bestemt af donorens tilgængelighed. Donorregistret giver donoren mulighed for at donere enten perifert blod eller knoglemarv.

(Bemærk venligst, at alle referencenumre henviser til referencelisten for undersøgelsesprotokollen, side 9 og 10.)