PGK 결핍 환자의 치료를 위한 비혈연 기증자 BMT

PGK(포스포글리세르산 키나아제) 결핍은 용혈성 빈혈, 발작, 근육 피로 및 진행성 신경학적 기능 장애를 특징으로 하는 드문 x-연관 장애입니다. 이 질병은 해당 경로를 통한 ATP 형성에 필요한 효소인 PGK의 결핍으로 인해 발생합니다. PGK는 인체의 모든 세포에 편재하는 효소이지만 적혈구, 근육 및 신경 세포는 해당 경로에 의존하기 때문에 PGK가 없으면 가장 심각한 영향을 받습니다. PGK 유전자의 돌연변이는 매우 가변적이며 가벼운 용혈성 빈혈만1에서 심각한 정신 지체 및 어린 시절의 조기 사망에 이르기까지 다양한 표현형을 초래합니다.2-5 보다 심각한 표현형은 유아기와 청소년기 사이에 점진적인 신경학적 악화를 보입니다.2,3,5 PGK-Amiens는 NH2-말단 메티오닌 잔기로부터 164번째 위치에서 아스파테이트(Asp: GAT)에서 발린(Val: GTT)으로의 아미노산 변화를 예측하는 A에서 T로의 전환인 특정 돌연변이를 말합니다. 이 D164V 돌연변이는 이전에 프랑스인과 중국인 가족에서 각각 PGK-Amiens 또는 PGK-New York으로 확인되었습니다.3,6 이 특정 돌연변이는 가장 심각한 표현형을 초래합니다. 이 돌연변이가 있는 문헌에 기술된 6명의 남아 모두는 진행성 신경학적 쇠퇴, 발작, 편마비 에피소드, 실어증, 정서적 불안정 및 심각한 용혈성 위기를 겪었습니다. 소년 중 2명은 어린 시절에 사망했고, 2명은 의사소통이나 자기 관리 능력이 없는 상태로 시설에 수용되었으며, 2명은 발작과 용혈성 빈혈을 동반한 중등도 정신 지체자입니다. 이 기관에서 돌보는 두 형제는 PGK 결핍의 Amiens 변종을 가지고 있습니다.

동종 골수 이식(BMT)은 인간 백혈구 항원(HLA) 복합체의 해명 이후 1960년대에 가능해졌습니다. 그 이후로 이 치료법은 많은 혈액 장애에 대한 효과적인 치료법으로 발전했습니다(7). 그렇지 않으면 치료할 수 없는 악성 종양은 질병 및 질병 상태에 따라 10%에서 85% 범위의 치료 가능성으로 이 접근 방식으로 자주 치료됩니다. 치료 전략은 매우 많은 양의 화학 요법과 종종 악성 세포를 제거하고 기증자 세포의 생착을 허용할 만큼 수용자를 면역억제하기 위한 방사선을 포함합니다. 기증자 세포는 2~3주 내에 조혈을 일으켜 고용량 요법의 영향으로부터 환자를 구합니다. 이상적인 상황에서 면역 회복 및 수용자 특정 내성은 다음 6-18개월에 걸쳐 발생하며 환자는 기능적으로 온전한 기증자 유래 면역 체계를 통해 면역 억제 없이 근본적인 혈액 장애를 치료합니다. 그러나 이 과정의 합병증은 일반적이며 고용량 화학요법, 감염, 출혈, 특히 이식편대숙주병의 영향으로 인한 잠재적으로 영구적이거나 치명적인 장기 손상을 포함합니다. 표준 HLA 일치 형제자매 환경에서 급성 및 만성 이식편대숙주병으로 인한 사망을 포함하여 이식 관련 사망률의 현실적인 추정치는 25%에 이릅니다. 따라서 치료 관련 사망의 위험은 젊은 환자에서도 접근 방식의 성공을 제한하고 확실히 노인 환자에서의 사용을 배제합니다. 따라서 특히 고령 환자의 경우 새로운 이식 전략이 필요합니다.

동종 이식을 위한 줄기 세포는 전통적으로 골수(1), 성장 인자 GCSF(2)의 제공에 의해 동원된 말초 혈액 줄기 세포 또는 제대혈(3)의 세 가지 공급원 중 하나에서 얻습니다. 각 소스에는 특정한 장점과 단점이 있습니다. 동종 이식을 위한 줄기 세포의 원하는 공급원은 일치하는 형제 기증자입니다. 그러나 이것이 가능하지 않은 경우 NMDP(National Marrow Donor Program)를 통해 일치하는 비혈연 기증자를 찾을 수 있습니다. 미네소타 주 미니애폴리스의 국립 골수 기증자 프로그램(NMDP)은 SCT로 치료할 수 있는 생명을 위협하는 질병을 앓고 있는 환자를 위해 자발적이고 관련이 없는 골수 기증자로부터 HLA 일치 골수를 찾고 조달하는 것을 용이하게 하기 위해 1986년에 설립되었습니다(7). . NMDP 네트워크는 미니애폴리스에 있는 99개의 기증자 센터, 108개의 수집 센터, 150개의 이식 센터 및 조정 센터로 구성됩니다. 2003년 6월 29일 현재, NMDP는 5,032,382명의 자발적인 골수 기증자와 28,574개의 제대혈 단위를 보관하고 있으며 전 세계적으로 13,213개의 비관련 골수 이식(골수, PBSC 및 제대혈)을 촉진했습니다. NMDP 등록소의 600,000명 이상의 기부자는 NMDP와 제휴한 유럽 등록소에서 기증합니다. 또한 유럽, 남미 및 아시아의 NMDP International Cooperative Registries를 검색하면 약 100만 명의 기부자가 제공됩니다. 평균적으로 검색 환자는 NMDP 내에서 일치하는 항목을 찾을 확률이 75%이며 검색에서 이식까지 평균 시간은 6개월 미만입니다. Vanderbilt University Medical Center는 NMDP 승인 성분 수집 센터, 수집 센터 및 이식 센터이며 NMDP 표준 제18판(2002년 9월 13일부터 유효, 2003년 2월 10일 시행)에 설명된 NMDP의 정책 및 절차를 준수합니다. .

줄기 세포 이식(SCT)은 뮤코다당류 장애(MPS), 백질이영양증 및 당단백 대사 장애를 비롯한 다양한 대사 질환이 있는 소아에게 시행되었습니다.8 SCT의 전형적인 대사 장애는 Hurler 증후군 또는 MPS IH입니다. 헐러 증후군은 글리코사미노글리칸을 분해하는 데 필요한 리소좀 효소의 부족으로 인해 발생하며, 글리코사미노글리칸이 축적되어 점진적인 지적 쇠퇴, 간비종대, 심장 판막 질환, 기도 이상 및 골격 이상을 유발합니다. 질병 과정 초기에 수행된 SCT는 효소 교체로 이어지고 질병의 진행을 중단시킵니다.9 SCT는 중증 Maroteaux-Lamy 증후군 및 Sly 증후군을 포함한 다른 MPS 장애에 도움이 되었지만, 안타깝게도 SCT는 Hunter, Sanfilippo 및 Morquio 증후군과 같은 여러 다른 MPS 장애에 도움이 되지 않았습니다.8 X-연관 부신백질이영양증은 다양한 중증도로 남아에게 영향을 미치는 질병입니다. 남자아이가 조기 MRI 변화를 보이고 SCT를 시행하면 신경학적 및 신경인지 기능이 보존되어 결과가 매우 좋습니다.10,11 초기 SCT에 반응하는 다른 백질이영양증에는 크라베병과 이색성 백질이영양증이 있습니다.8,12 당단백질 대사 장애는 매우 드물기 때문에 이러한 장애가 있는 환자에서 SCT를 사용한 경험은 제한적입니다. α-만노시다증,13 푸코시다증,14 바텐병,15 및 고셔병 유형 I.16에서 인지 기능 보존에 성공적인 결과가 있었습니다.16 SCT는 파브리병, 테이삭스병, 폼페병 및 샌드호프병.8 다시 말하지만, SCT가 일부 대사 장애에서는 신경학적 쇠퇴를 멈출 수 있고 다른 장애에서는 그렇지 않은 이유는 잘 이해되지 않습니다.

PGK 결핍에 대한 결정적인 치료는 필연적으로 PGK 효소의 생성을 포함합니다. 이 질병의 일부인 용혈성 빈혈은 조혈 시스템을 교체하면 적혈구에서 효소 생산이 보장되므로 동종이계 줄기 세포 이식으로 치료할 수 있습니다. 그러나 질병의 신경학적 합병증은 효소가 뉴런 자체로 들어갈 수 있어야 합니다. PGK 결핍은 드물기 때문에 가장 효과적인 접근법을 정의하는 통제된 연구는 아직 없습니다. 사실, 문헌에는 치료법에 대한 언급이 없습니다. 현재 효소 대체 요법은 없으며 이를 위해 진행 중인 주요 연구 노력도 없습니다. 우리가 아는 한, 이 질병에 대한 줄기 세포 이식은 현재 SCT를 준비 중인 호주의 PGK-Amiens가 있는 7개월 된 어린이 한 명을 제외하고는 수행되지 않았습니다. 줄기 세포 공급원은 기증자 가용성에 따라 결정됩니다. 기증자 등록을 통해 기증자는 말초 혈액 또는 골수를 기증할 수 있습니다.

(모든 참조 번호는 연구 프로토콜의 참조 목록, 9페이지 및 10페이지를 참조하십시오.)