用于治疗 PGK 缺乏症患者的无关供体 BMT

磷酸甘油酸激酶 (PGK) 缺乏症是一种罕见的 X 连锁疾病，其特征是溶血性贫血、癫痫发作、肌肉疲劳和进行性神经功能障碍。 该疾病是由 PGK 缺乏引起的，PGK 是一种通过糖酵解途径形成 ATP 所需的酶。 PGK 是一种普遍存在于人体所有细胞中的酶，但红细胞、肌肉和神经细胞由于依赖糖酵解途径而受到 PGK 缺失的最严重影响。 PGK 基因的突变是高度可变的，会导致不同的表型，从仅轻度溶血性贫血 1 到严重智力低下和儿童早期死亡。 2-5 更严重的表型显示婴儿期和青春期之间进行性神经功能恶化。 2,3,5 PGK-Amiens 是指 A 到 T 颠换的特定突变，它预测从 NH2 末端甲硫氨酸残基起第 164 位的天冬氨酸 (Asp: GAT) 到缬氨酸 (Val: GTT) 的氨基酸变化。 这种 D164V 突变先前已在一个法国家庭和一个中国家庭中分别鉴定为 PGK-Amiens 或 PGK-New York。 3,6 这种特殊的突变导致最严重的表型。 文献中描述的所有 6 名携带这种突变的男孩都出现了进行性神经功能衰退、癫痫发作、偏瘫发作、失语、情绪不稳定和严重的溶血危象。 其中两名男孩在童年时期死亡，2 名被送往收容所，无法沟通或提供自我照顾，2 名患有癫痫发作和溶血性贫血的中度智障。 在该机构接受治疗的两兄弟患有 PGK 缺乏症的亚眠变体。

在阐明人类白细胞抗原 (HLA) 复合体后，同种异体骨髓移植 (BMT) 在 1960 年代变得可行。 从那时起，该疗法已发展成为治疗许多血液病的有效疗法 (7)。 否则无法治愈的恶性肿瘤通常可以通过这种方法治愈，治愈的可能性从 10% 到 85% 不等，具体取决于疾病和疾病状态。 治疗策略包括非常大剂量的化学疗法和通常的放射疗法以消除恶性细胞并充分抑制受体的免疫力以允许供体细胞植入。 供体细胞会在两到三周内产生造血功能，从而使患者免受高剂量治疗的影响。 在理想的情况下，免疫恢复和接受者特异性耐受会在接下来的 6-18 个月内发生，并且患者会治愈其潜在的血液病，摆脱免疫抑制，并具有功能完整的供体免疫系统。 然而，该过程的并发症很常见，包括高剂量化疗、感染、出血，尤其是移植物抗宿主病的影响造成的潜在永久性或致命性器官损伤。在标准 HLA 匹配的同胞环境中，移植相关死亡率（包括急性和慢性移植物抗宿主病导致的死亡）的实际估计高达 25%。 因此，治疗相关死亡率的风险限制了该方法的成功，即使在年轻患者中也是如此，并且肯定会排除其在老年患者中的使用。 因此，特别是对于老年患者，需要新的移植策略。

用于同种异体移植的干细胞传统上从以下三种来源之一获得：骨髓 (1)、通过提供生长因子 GCSF (2) 动员的外周血干细胞或脐带血 (3)。 每个来源都有特定的优点和缺点。 同种异体移植所需的干细胞来源是匹配的同胞供体。 但是，如果这不可行，可以通过国家骨髓捐赠计划 (NMDP) 寻找匹配的无关捐赠者。 位于明尼苏达州明尼阿波利斯的国家骨髓捐赠计划 (NMDP) 成立于 1986 年，旨在促进从志愿者、无关的骨髓捐赠者那里为患有可通过 SCT 治愈的危及生命的疾病的患者寻找和采购 HLA 匹配的骨髓 (7) . NMDP 网络由 99 个捐赠中心、108 个收集中心、150 个移植中心和位于明尼阿波利斯的协调中心组成。 截至 2003 年 6 月 29 日，NMDP 登记了 5,032,382 名志愿骨髓捐献者和 28,574 个脐带血单位，并在全球范围内促进了 13,213 例无关的骨髓移植（骨髓、PBSC 和脐带血）。 NMDP 登记处有超过 600,000 名捐助者由隶属于 NMDP 的欧洲登记处提供。 此外，通过搜索欧洲、南美和亚洲的 NMDP 国际合作登记处，可以找到大约 100 万捐助者。 平均而言，搜索患者有 75% 的机会在 NMDP 中找到匹配项，从搜索到移植的中位时间不到 6 个月。 范德比尔特大学医学中心是经 NMDP 批准的血液分离中心、收集中心和移植中心，并遵守第 18 版 NMDP 标准中概述的 NMDP 政策和程序（自 2002 年 9 月 13 日起生效，2003 年 2 月 10 日实施） .

干细胞移植 (SCT) 已在患有各种代谢疾病的儿童中进行，包括粘多糖障碍 (MPS)、脑白质营养不良和糖蛋白代谢障碍。 8 SCT 的典型代谢紊乱是 Hurler 综合征或 MPS IH。 Hurler 综合征是由于缺乏降解糖胺聚糖所需的溶酶体酶所致，糖胺聚糖随后积聚并导致进行性智力下降、肝脾肿大、心脏瓣膜病、气道异常和骨骼异常。 在疾病过程早期进行的 SCT 导致酶替代并阻止疾病进展。 9 SCT 对其他 MPS 疾病有帮助，包括严重的 Maroteaux-Lamy 综合征和 Sly 综合征，但不幸的是，由于尚不清楚的原因，SCT 对其他几种 MPS 疾病没有帮助，例如 Hunter、Sanfilippo 和 Morquio 综合征。 8 X 连锁肾上腺脑白质营养不良是一种影响男孩的疾病，严重程度各不相同。 当男孩显示早期 MRI 改变并接受 SCT 时，结果非常好，神经和神经认知功能得以保留。 10,11 其他对早期 SCT 有反应的脑白质营养不良包括克拉伯病和异染性脑白质营养不良。 8,12 糖蛋白代谢紊乱极其罕见，因此对患有这些疾病的患者进行 SCT 的经验有限。 在保护 α-甘露糖苷贮积症、13 岩藻糖苷贮积症、14 Batten 病 15 和 I 型戈谢病 16 患者的认知功能方面取得了成功。 SCT 无法挽救患有法布里病、泰萨克斯病、庞贝病和桑德霍夫病.8 同样，人们对为什么 SCT 能够阻止某些代谢紊乱而不是其他代谢紊乱的神经功能衰退知之甚少。

PGK 缺乏症的最终治疗必然涉及 PGK 酶的产生。 作为这种疾病的一部分的溶血性贫血可以通过同种异体干细胞移植治愈，因为更换造血系统将确保红细胞中酶的产生。 然而，这种疾病的神经系统并发症需要这种酶能够进入神经元本身。 由于 PGK 缺乏的罕见性，目前还没有对照研究来确定最有效的方法。 事实上，文献中没有提及任何疗法。 目前没有酶替代疗法，也没有正在进行的重大研究工作。 据我们所知，除澳大利亚一名患有 PGK-Amiens 的 7 个月大儿童外，尚未对这种疾病进行干细胞移植，该儿童目前正在为 SCT 做准备。 干细胞来源将取决于供体的可用性。 捐献者登记处允许捐献者选择捐献外周血或骨髓。

（请注意所有参考编号均指研究方案的参考列表，第 9 和 10 页。）