PGK欠乏症患者の治療のための非血縁ドナーBMT

ホスホグリセリン酸キナーゼ (PGK) 欠乏症は、溶血性貧血、発作、筋肉疲労、および進行性の神経機能障害を特徴とするまれな x 関連疾患です。 この疾患は、解糖経路を介した ATP 形成に必要な酵素である PGK の欠乏によって引き起こされます。 PGK は、人体のすべての細胞に遍在する酵素ですが、赤血球、筋肉、および神経細胞は、解糖経路に依存しているため、PGK の不在によって最も深刻な影響を受けます。 PGK 遺伝子の変異は非常に多様であり、軽度の溶血性貧血のみ 1 から重度の精神遅滞や小児期の早期死亡に至るまで、多様な表現型をもたらします.2-5 より深刻な表現型は、乳児期から青年期にかけて進行性の神経学的悪化を示します.2,3,5 PGK-Amiens は、NH2 末端のメチオニン残基から 164 番目の位置で、アスパラギン酸 (Asp: GAT) からバリン (Val: GTT) へのアミノ酸変化を予測する、A から T への変換である特定の突然変異を指します。 この D164V 変異は、フランス人家族と中国人家族で、それぞれ PGK-Amiens または PGK-New York として以前に同定されています.3,6。 この特定の突然変異は、最も深刻な表現型をもたらします。 文献に記載されているこの突然変異を持つ 6 人の男の子は全員、進行性の神経学的衰退、発作、片麻痺、失語症、情緒不安定、および重度の溶血性危機を経験しています。 少年のうち 2 人は小児期に死亡し、2 人は施設に収容され、コミュニケーションやセルフケアを提供する能力がなく、2 人は発作と溶血性貧血で中等度の精神遅滞です。 この施設で世話をされている 2 人の兄弟は、PGK 欠乏症のアミアン型を持っています。

同種骨髄移植 (BMT) は、ヒト白血球抗原 (HLA) 複合体の解明後、1960 年代に実現可能になりました。 それ以来、この治療法は多くの血液疾患に対する有効な治療法へと進化しました(7)。 そうでなければ不治の悪性腫瘍は、このアプローチによって治癒されることが多く、治癒の可能性は、疾患および疾患の状態に応じて 10% から 85% の範囲です。 治療戦略には、悪性細胞を排除し、ドナー細胞の移植を可能にするのに十分なほどレシピエントを免疫抑制するために、非常に大量の化学療法としばしば放射線が組み込まれています。 ドナー細胞は 2 ～ 3 週間以内に造血を起こし、高用量治療の影響から患者を救います。 理想的な状況では、免疫回復とレシピエント固有の寛容が次の 6 ～ 18 か月にわたって発生し、患者は機能的に無傷のドナー由来の免疫システムにより、免疫抑制から解放され、基礎となる血液疾患が治癒します。 しかし、プロセスの合併症は一般的であり、高用量の化学療法、感染、出血、特に移植片対宿主病の影響による永久的または致命的な臓器損傷の可能性があります。標準的な HLA 一致の兄弟姉妹の設定で、急性および慢性の移植片対宿主病による死亡を含む、移植関連死亡率の現実的な推定値は 25% にもなります。 したがって、治療に関連する死亡のリスクは、若い患者でさえもこのアプローチの成功を制限し、高齢の患者での使用を確実に妨げます。 したがって、特に高齢の患者の場合、移植における新しい戦略が必要です。

同種異系移植用の幹細胞は、従来、骨髄 (1)、成長因子 GCSF の提供によって動員された末梢血幹細胞 (2)、または臍帯血 (3) の 3 つのソースのいずれかから取得されます。 各ソースには、特定の長所と短所があります。 同種異系移植のための幹細胞の望ましいソースは、一致した兄弟ドナーです。 ただし、それが不可能な場合は、全国骨髄ドナー プログラム (NMDP) を通じて一致する血縁関係のないドナーを探すことができます。 ミネソタ州ミネアポリスの全国骨髄ドナー プログラム (NMDP) は、SCT によって治癒可能な生命を脅かす疾患の患者のために、血縁関係のないボランティアの骨髄ドナーからの HLA 適合骨髄の検索と調達を容易にするために 1986 年に設立されました (7)。 . NMDP ネットワークは、ミネアポリスにある 99 のドナー センター、108 の収集センター、150 の移植センター、および調整センターで構成されています。 2003 年 6 月 29 日の時点で、NMDP には 5,032,382 人のボランティア骨髄ドナーと 28,574 の臍帯血ユニットが登録されており、世界中で 13,213 件の無関係な骨髄移植 (骨髄、PBSC、および臍帯血) が促進されました。 NMDP レジストリの 600,000 を超えるドナーは、NMDP と提携しているヨーロッパのレジストリから提供されています。 さらに、欧州、南米、アジアの NMDP International Cooperative Registries を検索すると、約 100 万人のドナーが利用可能です。 平均して、検索患者は NMDP 内で一致するものを見つける可能性が 75% あり、検索から移植までの時間の中央値は 6 か月未満です。 ヴァンダービルト大学医療センターは、NMDP 承認の成分除去センター、採取センター、および移植センターであり、NMDP 基準の第 18 版 (2002 年 9 月 13 日から有効、2003 年 2 月 10 日に実施) に概説されている NMDP のポリシーと手順を順守しています。 .

幹細胞移植 (SCT) は、ムコ多糖類障害 (MPS)、白質ジストロフィー、糖タンパク質代謝障害など、さまざまな代謝疾患の子供に実施されています.8 SCT の典型的な代謝障害は、ハーラー症候群、または MPS IH です。 ハーラー症候群は、グリコサミノグリカンを分解するのに必要なリソソーム酵素の欠乏に起因し、これが蓄積して、進行性の知的低下、肝脾腫、心臓弁膜症、気道異常、および骨格異常を引き起こします。 疾患プロセスの早期に実施される SCT は、酵素置換につながり、疾患の進行を停止します.9 SCT は重度の Maroteaux-Lamy 症候群および Sly 症候群を含む他の MPS 障害を助けてきましたが、残念ながら、よく理解されていない理由により、SCT は Hunter、Sanfilippo、および Morquio 症候群などの他のいくつかの MPS 障害を助けませんでした.8 X連鎖副腎白質ジストロフィーは、さまざまな程度の重症度で男の子に影響を与える疾患です。 男児が初期のMRI変化を示し、SCTを受けると、結果は非常に良好で、神経学的および神経認知機能が維持されます.10,11 初期のSCTに反応するその他の白質ジストロフィーには、クラッベ病と異染性白質ジストロフィーが含まれます.8,12 糖タンパク質代謝障害は非常にまれであるため、これらの障害を持つ患者における SCT の経験は限られています。 α-マンノシドーシス 13、フコシドーシス 14、バッテン病 15、ゴーシェ病 I 型 16 の認知機能の維持に成功した結果がありました。 SCT は、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、およびサンドホフ病.8 繰り返しになりますが、なぜ SCT が一部の代謝障害で神経学的衰退を止めることができ、他の代謝障害では止められないのかはよくわかっていません。

PGK欠乏症の根治的治療には、必然的にPGK酵素の産生が含まれます。 この病気の一部である溶血性貧血は、同種造血幹細胞移植によって治癒する可能性があります. しかし、この疾患の神経学的合併症は、酵素がニューロン自体への道を見つけることができることを必要とします. PGK欠乏症はまれであるため、最も効果的なアプローチを定義するための対照研究はまだありません. 実際、文献には治療法についての言及はありません。 現在、酵素補充療法はなく、そうするための主要な研究努力も行われていません. 私たちの知る限り、この病気の幹細胞移植は、現在 SCT の準備をしているオーストラリアの PGK アミエンスの生後 7 か月の子供 1 人を除いて行われていません。 幹細胞ソースは、ドナーの可用性によって決定されます。 ドナー登録により、ドナーは末梢血または骨髄のいずれかを寄付することができます。

(すべての参照番号は、研究プロトコルの参照リスト、9 ページと 10 ページを参照していることに注意してください。)