EEG-ændringer under insulininduceret hypoglykæmi ved type 1-diabetes

Nær-normaliseringen af ​​glykæmisk kontrol er blevet et etableret behandlingsmål ved diabetes for at reducere senkomplikationer som nefropati, neuropati, retinopati og kardiovaskulær sygdom (1,2). Hyppigheden af ​​insulin-induceret hypoglykæmi stiger dog flere gange under intensiveret insulinbehandling (2,3). Hypoglykæmi er således den mest almindelige akutte komplikation ved behandling af diabetes med insulin. Under hypoglykæmi er den kognitive funktion forstyrret og kan udvikle sig til bevidstløshed og anfald. Dette kan føre til højrisikosituationer, f.eks. mens du kører eller betjener en maskine. Estimater af dødsfald hos patienter med type 1-diabetes tilskrevet hypoglykæmi varierer mellem 2% og 6% (4,5). Desuden begrænser risikoen for hypoglykæmi dagligdagsaktiviteter for diabetespatienter, hvilket forringer deres livskvalitet. Det er derfor ikke overraskende, at hypoglykæmi er den mest frygtede akutte komplikation ved insulinbehandling hos diabetespatienter. Denne frygt for hypoglykæmi afskrækker diabetikere fra at forsøge at opretholde en stram glykæmisk kontrol, hvilket igen fører til en højere forekomst af senkomplikationer og dermed øget dødelighed (1,6,7) I de første år med type 1-diabetes er de fleste patienter i stand til at fornemme de karakteristiske symptomer på hypoglykæmi, som derefter kan lindres ved at indtage passende mad. Symptomerne på hypoglykæmi kan groft klassificeres som autonome (advarsels)symptomer forårsaget af frigivelse af katekolaminer, og neuroglycopeniske symptomer forårsaget af mangel på glukose i hjernen. Hos mange patienter er symptomerne ofte kompromitteret om natten (natlig asymptomatisk hypoglykæmi) på grund af nedsat glucose-modregulerende respons fra adrenalin og glukagon. Den kroniske form for hypoglykæmi ubevidsthed er meget almindelig. En fjerdedel af alle insulinbehandlede diabetespatienter har en vis grad af nedsat symptomatisk bevidsthed, men denne andel stiger til næsten 50 % hos patienter, der har haft diabetes i mere end 20 år (8). Streng kontrol af diabetes ved intensiv insulinbehandling er forbundet med øget risiko for hypoglykæmi-ubevidsthedssyndromet med tab af autonome advarselssymptomer (2,6,9). Dette synes at involvere formindsket hormonal glukosemodregulering på grund af tilbagevendende hypoglykæmiske episoder (6,9).

Af disse grunde er der gennemført en række undersøgelser med det formål at udvikle automatiske detektionssystemer, som kan advare de diabetespatienter, før blodsukkerniveauet reduceres til det niveau, hvor der udvikles svær neuroglykopeni, typisk omkring 2,0-2,5 mmol/l . De fleste undersøgelser har evalueret potentialet ved kontinuerlig glukosemonitorering (CMG) for at reducere hyppigheden af ​​hypoglykæmi. Selvom mindre undersøgelser har rapporteret en lavere risiko for hypoglykæmi ved brug af CMG sammenlignet med konventionelle glukosemålinger (10,11), har større multicenterstudier ikke kunnet gengive disse resultater (11-14). Dette kunne forklares med en lav nøjagtighed i det lave område af glukoseværdier og forsinkelse i detektionstid under hurtige ændringer ved hjælp af CMG (11,13,14). Faktisk genkender CMG kun mindre end 50 % af hypoglykæmiske hændelser (15). Selv med en marginal forbedring sammenlignet med konventionelle glukosemålinger er CMG således langt fra målet om helt at undgå alvorlige hypoglykæmiske episoder.

EEG-signalet afspejler hjernens funktionelle tilstand og metabolisme. Hjernen er næsten fuldstændig afhængig af en kontinuerlig tilførsel af glukose, og når denne er lavere end hjernens metaboliske behov, forringes dens funktion. Faktisk er neuroglycopenisk hypoglykæmi hos insulinbehandlede diabetespatienter forbundet med karakteristiske ændringer i EEG med et fald i alfa-aktivitet, en stigning i delta-aktivitet og især en stigning i theta-aktivitet (16-19). Disse ændringer ses tydeligt ved ~2,0 mmol/l (16,17), men kan være til stede allerede ved højere glukoseniveauer (~3,0 mmol/l), især hos type 1-diabetespatienter med hypoglykæmisk ubevidsthed (19,20). Det har vist sig, at de mest karakteristiske ændringer, stigningen i theta-aktivitet, optræder 19 min. før alvorlig kognitiv svækkelse (20). Dette tyder på et "vindue" mellem hypoglykæmi-inducerede EEG-forandringer og svær neuroglycepeni, som er en vigtig forudsætning for at udvikle et automatisk detektionssystem, der er i stand til at advare patienten.

En række undersøgelser har karakteriseret ændringerne i EEG'et, der skyldes hypoglykæmi (16-20), men ingen har foreslået en metode til behandling og test i realtid. Med en enhed, som kan udføre overvågning og behandling af EEG-signaler i realtid og automatisk detektere og advare patienten om hypoglykæmi-inducerede EEG-forandringer, ville det være muligt for patienten at undgå alvorlige neuroglypeniske symptomer, f.eks. ved indtagelse af kulhydrater. Konstruktionen af ​​et EEG-baseret hypoglykæmialarmsystem skal opfylde følgende kriterier. For det første skal enheden være i stand til at skelne hypoglykæmi-inducerede EEG-ændringer fra normale ændringer i EEG, støj og artefakter med høj sensitivitet og specificitet ved hjælp af en matematisk algoritme, der klassificerer EEG'et i realtid. For det andet bør disse EEG-ændringer observeres hos størstedelen af ​​insulinbehandlede diabetespatienter under hypoglykæmi. For det tredje bør der være et "vindue" mellem hypoglykæmi-inducerede EEG-forandringer og alvorlig kognitiv svækkelse. Desuden skal enheden være fuldt ud kompatibel med normale hverdagsaktiviteter. Elektroderne skal således være tynde og implanteres subkutant, og overvågnings- og behandlingsenheden skal være lille, have tilstrækkelig batteristrøm og i stand til at kommunikere med en PDA eller mobiltelefon.