EEG-Veränderungen während insulininduzierter Hypoglykämie bei Typ-1-Diabetes

Die nahezu Normalisierung der glykämischen Kontrolle ist zu einem etablierten Behandlungsziel bei Diabetes geworden, um Spätkomplikationen wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und kardiovaskuläre Erkrankungen zu reduzieren (1,2). Die Häufigkeit insulininduzierter Hypoglykämien nimmt jedoch während einer intensivierten Insulintherapie um ein Vielfaches zu (2,3). Somit ist Hypoglykämie die häufigste akute Komplikation bei der Behandlung von Diabetes mit Insulin. Während einer Hypoglykämie ist die kognitive Funktion gestört und kann zu Bewusstlosigkeit und Krampfanfällen führen. Dies kann zu Situationen mit hohem Risiko führen, z. beim Autofahren oder Bedienen einer Maschine. Die Schätzungen der Todesfälle bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, die auf Hypoglykämie zurückzuführen sind, schwanken zwischen 2 % und 6 % (4,5). Darüber hinaus schränkt das Risiko einer Hypoglykämie die alltäglichen Aktivitäten von Diabetikern ein und verringert ihre Lebensqualität. Es überrascht daher nicht, dass Hypoglykämie die am meisten gefürchtete akute Komplikation der Insulintherapie bei Diabetikern ist. Diese Angst vor Hypoglykämie hält Diabetiker davon ab, zu versuchen, eine strenge glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten, was wiederum zu einer höheren Inzidenz von Spätkomplikationen und folglich zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate führt (1,6,7). In den ersten Jahren von Typ-1-Diabetes sind es die meisten Patienten in der Lage, die charakteristischen Symptome einer Hypoglykämie zu spüren, die dann durch den Verzehr geeigneter Nahrungsmittel gelindert werden können. Die Symptome einer Hypoglykämie lassen sich grob in autonome (Warn-)Symptome, die durch die Ausschüttung von Katecholaminen verursacht werden, und neuroglykopenische Symptome, die durch den Mangel an Glukose im Gehirn verursacht werden, einteilen. Bei vielen Patienten werden die Symptome oft nachts beeinträchtigt (nächtliche asymptomatische Hypoglykämie) aufgrund einer gestörten Glukose-Gegenregulationsreaktion durch Adrenalin und Glukagon. Die chronische Form der Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung ist sehr verbreitet. Ein Viertel aller mit Insulin behandelten Diabetiker haben ein gewisses Maß an vermindertem Symptombewusstsein, aber dieser Anteil steigt auf fast 50 % bei Patienten, die seit mehr als 20 Jahren an Diabetes leiden (8). Eine strenge Kontrolle des Diabetes durch intensive Insulintherapie ist mit einem erhöhten Risiko für das Hypoglykämie-Unbewusstseinssyndrom mit Verlust autonomer Warnsymptome verbunden (2,6,9). Dies scheint eine verminderte hormonelle Glukose-Gegenregulation aufgrund wiederkehrender hypoglykämischer Episoden zu beinhalten (6,9).

Aus diesen Gründen wurde eine Reihe von Studien mit dem Ziel durchgeführt, automatische Erkennungssysteme zu entwickeln, die Diabetiker warnen können, bevor die Blutglukosespiegel auf das Niveau gesenkt werden, bei dem sich eine schwere Neuroglykopenie entwickelt, typischerweise etwa 2,0–2,5 mmol/l . Die meisten Studien haben das Potenzial der kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CMG) bewertet, um die Häufigkeit von Hypoglykämien zu verringern. Obwohl kleinere Studien ein geringeres Hypoglykämierisiko mit CMG im Vergleich zu herkömmlichen Glukosemessungen berichteten (10, 11), konnten größere multizentrische Studien diese Ergebnisse nicht reproduzieren (11-14). Dies könnte durch eine geringe Genauigkeit im niedrigen Bereich von Glukosewerten und eine Verzögerung der Erkennungszeit bei schnellen Änderungen mit CMG erklärt werden (11,13,14). Tatsächlich erkennt CMG nur weniger als 50 % der hypoglykämischen Ereignisse (15). Somit ist CMG selbst bei einer geringfügigen Verbesserung gegenüber konventionellen Glukosemessungen weit von dem Ziel entfernt, schwere Hypoglykämien vollständig zu vermeiden.

Das EEG-Signal spiegelt den Funktionszustand und Stoffwechsel des Gehirns wider. Das Gehirn ist fast vollständig auf eine kontinuierliche Zufuhr von Glukose angewiesen, und wenn diese geringer ist als der Stoffwechselbedarf des Gehirns, verschlechtert sich seine Funktion. Tatsächlich ist die neuroglykopenische Hypoglykämie bei mit Insulin behandelten Diabetikern mit charakteristischen Veränderungen im EEG mit einer Abnahme der Alpha-Aktivität, einer Zunahme der Delta-Aktivität und insbesondere einer Zunahme der Theta-Aktivität verbunden (16-19). Diese Veränderungen sind bei ~2,0 mmol/l (16,17) deutlich zu sehen, können aber bereits bei höheren Glukosespiegeln (~3,0 mmol/l) vorhanden sein, insbesondere bei Typ-1-Diabetikern mit Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (19,20). Es wurde gezeigt, dass die charakteristischsten Veränderungen, die Erhöhung der Theta-Aktivität, 19 Minuten vor einer schweren kognitiven Beeinträchtigung auftreten (20). Dies deutet auf ein "Fenster" zwischen Hypoglykämie-induzierten EEG-Veränderungen und schwerer Neuroglyzepenie hin, was eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung eines automatischen Erkennungssystems ist, das in der Lage ist, den Patienten zu warnen.

Eine Reihe von Studien haben die Veränderungen im EEG charakterisiert, die sich aus einer Hypoglykämie ergeben (16-20), aber keine hat ein Verfahren zur Verarbeitung und Prüfung in Echtzeit vorgeschlagen. Mit einem Gerät, das EEG-Signale in Echtzeit überwachen und verarbeiten und den Patienten automatisch vor hypoglykämieinduzierten EEG-Veränderungen erkennen und warnen kann, wäre es für den Patienten möglich, schwere neuroglypenische Symptome, z. durch die Einnahme von Kohlenhydraten. Die Konstruktion eines EEG-basierten Hypoglykämie-Alarmsystems muss die folgenden Kriterien erfüllen. Erstens sollte das Gerät in der Lage sein, Hypoglykämie-induzierte EEG-Veränderungen von normalen Veränderungen im EEG, Rauschen und Artefakten mit hoher Empfindlichkeit und Spezifität zu unterscheiden, indem es einen mathematischen Algorithmus verwendet, der das EEG in Echtzeit klassifiziert. Zweitens sollten diese EEG-Veränderungen bei der Mehrzahl der mit Insulin behandelten Diabetiker während einer Hypoglykämie beobachtet werden. Drittens sollte es ein "Fenster" zwischen Hypoglykämie-induzierten EEG-Veränderungen und schwerer kognitiver Beeinträchtigung geben. Außerdem soll das Gerät mit normalen Alltagsaktivitäten voll kompatibel sein. Daher sollten die Elektroden dünn sein und subkutan implantiert werden, und die Überwachungs- und Verarbeitungseinheit sollte klein sein, eine ausreichende Batterieleistung haben und mit einem PDA oder Mobiltelefon kommunizieren können.