Cambiamenti EEG durante l'ipoglicemia indotta da insulina nel diabete di tipo 1

La quasi normalizzazione del controllo glicemico è diventato un obiettivo terapeutico stabilito nel diabete al fine di ridurre le complicanze tardive come la nefropatia, la neuropatia, la retinopatia e le malattie cardiovascolari (1,2). Tuttavia, la frequenza dell'ipoglicemia indotta da insulina aumenta di diverse volte durante la terapia insulinica intensificata (2,3). Pertanto, l'ipoglicemia è la complicanza acuta più comune nel trattamento del diabete con insulina. Durante l'ipoglicemia la funzione cognitiva è disturbata e può progredire fino all'incoscienza e alle convulsioni. Ciò può portare a situazioni ad alto rischio, ad es. durante la guida o l'utilizzo di un macchinario. Le stime dei decessi nei pazienti con diabete di tipo 1 attribuiti all'ipoglicemia variano tra il 2% e il 6% (4,5). Inoltre, il rischio di ipoglicemia limita le attività quotidiane dei pazienti diabetici riducendone la qualità della vita. Non sorprende quindi che l'ipoglicemia sia la complicanza acuta più temuta della terapia insulinica nei pazienti diabetici. Questa paura dell'ipoglicemia scoraggia i soggetti diabetici dal tentare di mantenere uno stretto controllo glicemico, che a sua volta porta a una maggiore incidenza di complicanze tardive e di conseguenza a un aumento del tasso di mortalità (1,6,7) Nei primi anni di diabete di tipo 1, la maggior parte dei pazienti è in grado di percepire i sintomi caratteristici dell'ipoglicemia, che possono quindi essere alleviati consumando cibo appropriato. I sintomi dell'ipoglicemia possono essere approssimativamente classificati come sintomi autonomici (di avvertimento) causati dal rilascio di catecolamine e sintomi neuroglicopenici causati dalla mancanza di glucosio nel cervello. In molti pazienti i sintomi sono spesso compromessi durante la notte (ipoglicemia notturna asintomatica) a causa di un'alterata risposta controregolatrice del glucosio da parte di adrenalina e glucagone. La forma cronica di inconsapevolezza dell'ipoglicemia è molto comune. Un quarto di tutti i pazienti diabetici trattati con insulina ha un certo grado di ridotta consapevolezza sintomatica, ma questa percentuale aumenta a quasi il 50% nei pazienti che hanno il diabete da più di 20 anni (8). Lo stretto controllo del diabete mediante terapia insulinica intensiva è associato ad un aumentato rischio di sindrome da inconsapevolezza dell'ipoglicemia con perdita dei sintomi autonomici premonitori (2,6,9). Ciò sembra comportare una ridotta controregolazione ormonale del glucosio dovuta a ricorrenti episodi ipoglicemici (6,9).

Per questi motivi, sono stati condotti numerosi studi con l'obiettivo di sviluppare sistemi di rilevamento automatico, in grado di avvisare i pazienti diabetici prima che i livelli di glucosio nel sangue si abbassino al livello in cui si sviluppa una grave neuroglicopenia, tipicamente circa 2,0-2,5 mmol/l . La maggior parte degli studi ha valutato il potenziale del monitoraggio continuo del glucosio (CMG) per ridurre la frequenza dell'ipoglicemia. Sebbene studi più piccoli abbiano riportato un minor rischio di ipoglicemia utilizzando la CMG rispetto alle misurazioni convenzionali del glucosio (10,11), studi multicentrici più ampi non sono riusciti a riprodurre questi risultati (11-14). Ciò potrebbe essere spiegato da una scarsa precisione nell'intervallo basso dei valori glicemici e dal ritardo nel tempo di rilevamento durante i rapidi cambiamenti utilizzando CMG (11,13,14). Infatti, la CMG riconosce solo meno del 50% degli eventi ipoglicemici (15). Pertanto, anche con un miglioramento marginale rispetto alle misurazioni convenzionali del glucosio, la CMG è lontana dall'obiettivo di evitare completamente episodi ipoglicemici gravi.

Il segnale EEG riflette lo stato funzionale e il metabolismo del cervello. Il cervello è quasi totalmente dipendente da un apporto continuo di glucosio, e quando questo è inferiore al fabbisogno metabolico del cervello, la sua funzione si deteriora. Infatti, l'ipoglicemia neuroglicopenica nei pazienti diabetici trattati con insulina è associata a cambiamenti caratteristici dell'EEG con una diminuzione dell'attività alfa, un aumento dell'attività delta e in particolare un aumento dell'attività theta (16-19). Questi cambiamenti sono chiaramente visibili a ~2,0 mmol/l (16,17), ma possono essere già presenti a livelli di glucosio più elevati (~3,0 mmol/l), in particolare nei pazienti diabetici di tipo 1 con ipoglicemia inconsapevole (19,20). È stato dimostrato che i cambiamenti più caratteristici, l'aumento dell'attività theta, compaiono 19 minuti prima del grave deterioramento cognitivo (20). Ciò suggerisce una "finestra" tra i cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia e la grave neuroglicepenia, che è un importante prerequisito per lo sviluppo di un sistema di rilevamento automatico in grado di avvertire il paziente.

Numerosi studi hanno caratterizzato i cambiamenti nell'EEG che risultano dall'ipoglicemia (16-20), ma nessuno ha proposto un metodo di elaborazione e test in tempo reale. Con un dispositivo in grado di eseguire il monitoraggio e l'elaborazione in tempo reale dei segnali EEG e rilevare automaticamente e avvertire il paziente dei cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia, sarebbe possibile per il paziente evitare gravi sintomi neuroglipenici, ad es. per ingestione di carboidrati. La costruzione di un sistema di allarme per l'ipoglicemia basato su EEG deve soddisfare i seguenti criteri. Innanzitutto, il dispositivo dovrebbe essere in grado di distinguere i cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia dai normali cambiamenti nell'EEG, rumore e artefatti con elevata sensibilità e specificità utilizzando un algoritmo matematico che classifica l'EEG in tempo reale. In secondo luogo, questi cambiamenti EEG dovrebbero essere osservati nella maggior parte dei pazienti diabetici trattati con insulina durante l'ipoglicemia. In terzo luogo, dovrebbe esserci una "finestra" tra i cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia e il grave deterioramento cognitivo. Inoltre, il dispositivo dovrebbe essere pienamente compatibile con le normali attività quotidiane. Pertanto, gli elettrodi dovrebbero essere sottili e impiantati per via sottocutanea e l'unità di monitoraggio ed elaborazione dovrebbe essere piccola, avere una carica della batteria sufficiente e in grado di comunicare con un PDA o un telefono cellulare.