At vurdere effekten af ​​itraconazol (en CYP3A4-hæmmer) på farmakokinetikken af ​​Olaparib og effekten af ​​Olaparib på QT-intervallet efter oral dosering af en tabletformulering til patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:-

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde følgende kriterier:

1. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter over eller lig med 18 år.
3. Histologisk eller, hvor det er relevant, cytologisk bekræftet maligne solide tumorer, som er refraktære eller resistente over for standardterapi, eller for hvilke der ikke findes nogen passende effektiv standardterapi.
4. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af forsøgsprodukt (IP) som defineret nedenfor: Hæmoglobin (Hb) større end eller lig med 10,0 g/dL, uden blodtransfusioner i de foregående 28 dage. Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 x 109/L. Hvide blodlegemer (WBC) større end 3 x 109/L. Blodpladetal større end eller lig med 100 x 109/L. Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen i tilfælde af Gilberts sygdom). Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) mindre end eller lig med 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være mindre end eller lig med 5x ULN. Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel ULN. Serum kalium, natrium, magnesium og calcium inden for det institutionelle normalområde.
5. Beregnet serumkreatininclearance større end 50 ml/min (ved brug af Cockroft-Gault formel eller ved 24 timers urinopsamling).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2. 7. Patienter skal have en forventet levetid på mere end eller lig med 16 uger.

8. Evidens for ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder eller postmenopausal status: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1 i del A. Postmenopausal er defineret som : Amenoré i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger. Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausal området for kvinder under 50 år. Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for mere end 1 år siden. Kemoterapi-induceret overgangsalder med mere end 1 års interval siden sidste menstruation. Kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).

9. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

10. Patienterne skal have en stabil samtidig medicinering (med undtagelse af elektrolyttilskud), defineret som ingen ændringer i medicin eller i dosis inden for de 2 uger forud for start af olaparib-dosering, bortset fra bisfosfonater, denosumab og kortikosteroider, som bør være i en stabil dosis i mindst 4 uger før start af olaparib-dosering.

Eksklusionskriterier:-

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder AstraZenecas personale, dets agenter og/eller personale på undersøgelsesstedet).
2. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med en IP inden for de sidste 14 dage (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler).
4. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 2 uger før studiebehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen.
5. Patienter, der har modtaget eller får hæmmere eller inducere af CYP3A4.
6. Toksiciteter (større end eller lig med CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
7. Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesperioden indtil slutningen af ​​del A.
8. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser eller med symptomatiske, men stabile hjernemetastaser kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
9. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
10. Patienter ude af stand til at faste i op til 14 timer.
11. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom, ukontrollerede anfald eller aktiv ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral interstitiel lungesygdom på computertomografi med høj opløsning (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
12. Patienter med en historie med dårligt kontrolleret hypertension med hvileblodtryk (BP) større end 150/100 mm Hg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med hypertensiv behandling. Målinger vil blive foretaget, efter at patienten har hvilet på ryggen i minimum 5 minutter. To eller flere aflæsninger bør tages med 2 minutters intervaller og beregnes som gennemsnit. Hvis de første 2 diastoliske aflæsninger afviger med mere end 5 mm Hg, skal der opnås en yderligere aflæsning og gennemsnittet beregnes.
13. Patienter med en historie med hjertesvigt eller venstre ventrikulær dysfunktion og patienter, som har behov for calciumkanalblokkere.
14. Patienter, der har gastrisk, gastroøsofageal eller esophageal cancer.
15. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser eller betydelig gastrointestinal resektion, der sandsynligvis vil interferere med absorptionen af ​​Olaparib.
16. Ammende kvinder.
17. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
18. Patienter med kendt aktiv leversygdom (dvs. hepatitis B eller C).
19. Patienter med kendt overfølsomhed over for itraconazol eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
20. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.

21. Gennemsnitlig QTc med Fridericias korrektion (QTcF) større end 470 ms i screenings-EKG eller historie med familiært langt QT-syndrom:

    En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval større end 470 ms).

    En historie med yderligere risikofaktorer for Torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).

22. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
23. Samtidig medicin kontraindiceret til brug med itraconazol (herunder, men ikke begrænset til): cisaprid, oral midazolam, nisoldipin, pimozid, quinidin, dofetilid, triazolam, levacetylmetadol (levomethadol), 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A (HMG-coenzym A) CoA)-reduktasehæmmere metaboliseret af CYP3A4, såsom lovastatin og simvastatin, ergotalkaloider metaboliseret af CYP3A4, såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin og methylergometrin (methylergonovin).
24. Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen