Bewertung der Wirkung von Itraconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Olaparib und der Wirkung von Olaparib auf das QT-Intervall nach oraler Gabe einer Tablettenformulierung bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:-

Für die Aufnahme in die Studie sollten Patienten folgende Kriterien erfüllen:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren.
3. Histologisch oder gegebenenfalls zytologisch bestätigter bösartiger solider Tumor, der gegenüber einer Standardtherapie refraktär oder resistent ist oder für den es keine geeignete wirksame Standardtherapie gibt.
4. Bei den Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IP) eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemessen werden, wie unten definiert: Hämoglobin (Hb) größer oder gleich 10,0 g/dl, ohne Bluttransfusionen in den letzten 28 Tagen. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 109/L. Weiße Blutkörperchen (WBC) größer als 3 x 109/L. Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 109/l. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer im Fall der Gilbert-Krankheit). Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss der Wert kleiner oder gleich dem 5-fachen ULN sein. Serumkreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen institutionellen ULN. Serumkalium, Natrium, Magnesium und Kalzium im institutionellen Normalbereich.
5. Berechnete Serumkreatinin-Clearance von mehr als 50 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2. 7. Die Lebenserwartung der Patienten muss mindestens 16 Wochen betragen.

8. Nachweis des nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter oder Postmenopausenstatus: negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag von Teil A. Postmenopausal ist definiert als : Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen. Luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren. Strahleninduzierte Oophorektomie mit der letzten Menstruation vor mehr als einem Jahr. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mehr als einem Jahr seit der letzten Menstruation. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).

9. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.

10. Die Patienten müssen eine stabile Begleitmedikation erhalten (mit Ausnahme von Elektrolytpräparaten), definiert als keine Änderungen der Medikamente oder der Dosis innerhalb der 2 Wochen vor Beginn der Olaparib-Dosierung, mit Ausnahme von Bisphosphonaten, Denosumab und Kortikosteroiden, die Die Dosis sollte vor Beginn der Olaparib-Dosierung mindestens 4 Wochen lang stabil sein.

Ausschlusskriterien:-

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter von AstraZeneca, seine Vertreter und/oder Mitarbeiter am Studienort).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP während der letzten 14 Tage (oder eines längeren Zeitraums, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
5. Patienten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 erhalten haben oder erhalten.
6. Toxizitäten (größer oder gleich CTCAE Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie.
7. Jegliche Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des IP bis zum Ende von Teil A.
8. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder mit symptomatischen, aber stabilen Hirnmetastasen können vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
9. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
10. Patienten können bis zu 14 Stunden lang nicht fasten.
11. Die Patienten schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, unkontrollierter Anfälle oder einer aktiven unkontrollierten Infektion ein. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale interstitielle Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
12. Patienten mit einer schlecht kontrollierten Hypertonie in der Vorgeschichte und einem Ruheblutdruck (BP) von mehr als 150/100 mm Hg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen hypertensiven Therapie. Die Messungen werden durchgeführt, nachdem der Patient mindestens 5 Minuten lang auf dem Rücken gelegen hat. Es sollten zwei oder mehr Messungen im Abstand von 2 Minuten durchgeführt und gemittelt werden. Wenn sich die ersten beiden diastolischen Messwerte um mehr als 5 mm Hg unterscheiden, sollte ein zusätzlicher Messwert ermittelt und gemittelt werden.
13. Patienten mit Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion in der Vorgeschichte und Patienten, die Kalziumkanalblocker benötigen.
14. Patienten mit Magen-, Magen- und Speiseröhrenkrebs.
15. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Störungen oder einer erheblichen Magen-Darm-Resektion, die wahrscheinlich die Resorption von Olaparib beeinträchtigen.
16. Stillende Frauen.
17. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden.
18. Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (z. B. Hepatitis B oder C).
19. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
20. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.

21. Mittleres QTc mit Fridericia-Korrektur (QTcF) von mehr als 470 ms im Screening-EKG oder familiäres langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte:

    Eine deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls von mehr als 470 ms).

    Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom).

22. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
23. Begleitmedikation, die für die Anwendung mit Itraconazol kontraindiziert ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf): Cisaprid, orales Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Chinidin, Dofetilid, Triazolam, Levacetylmethadol (Levomethadyl), 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG- CoA)-Reduktase-Inhibitoren, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Lovastatin und Simvastatin, Mutterkornalkaloide, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin).
24. Klinische Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte