Ocena wpływu itrakonazolu (inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę olaparybu oraz wpływu olaparybu na odstęp QT po podaniu doustnym postaci tabletki pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:-

W celu włączenia do badania pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat.
3. Potwierdzony histologicznie lub, w stosownych przypadkach, cytologicznie złośliwy guz lity, oporny na leczenie standardowe lub dla którego nie istnieje odpowiednia skuteczna terapia standardowa.
4. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego produktu (IP), zgodnie z poniższą definicją: Hemoglobina (Hb) większa lub równa 10,0 g/dl, bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,5 x 109/l. Białe krwinki (WBC) większe niż 3 x 109/l. Liczba płytek krwi większa lub równa 100 x 109/l. Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem choroby Gilberta). Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsza lub równa 2,5-krotności GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być mniejsza lub równa 5-krotności GGN. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x ULN w placówce. Stężenie potasu, sodu, magnezu i wapnia w normie obowiązującej w placówce.
5. Obliczony klirens kreatyniny w surowicy większy niż 50 ml/min (za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2. 7. Oczekiwana długość życia pacjentów musi być większa lub równa 16 tygodni.

8. Dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym lub kobiet po menopauzie: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu części A. Okres pomenopauzalny definiuje się jako : Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami. Poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką większą niż 1 rok temu. Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą większą niż 1 rok od ostatniej miesiączki. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

9. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.

10. Pacjenci muszą jednocześnie przyjmować stabilne leki (z wyjątkiem suplementów elektrolitów), rozumiane jako brak zmian w leczeniu lub dawce w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania olaparybu, z wyjątkiem bisfosfonianów, denosumabu i kortykosteroidów, które należy stosować stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania olaparybu.

Kryteria wyłączenia:-

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy personelu AstraZeneca, jej agentów i/lub personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
3. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 14 dni (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
4. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem (lub dłuższy okres w zależności od określonych właściwości zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali lub otrzymują inhibitory lub induktory CYP3A4.
6. Toksyczność (większa lub równa CTCAE stopnia 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
7. Jakiekolwiek spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskich, marmolady z pomarańczy sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od pierwszego podania OD do końca części A.
8. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub z objawowymi, ale stabilnymi przerzutami do mózgu mogą otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów przed badaniem iw jego trakcie, o ile leczenie rozpoczęto co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
9. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
10. Pacjenci nie mogą pościć do 14 godzin.
11. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, niekontrolowanych drgawek lub czynnej niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
12. Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, ze spoczynkowym ciśnieniem krwi (BP) większym niż 150/100 mm Hg w obecności lub przy braku stabilnego schematu leczenia nadciśnienia. Pomiary zostaną wykonane po tym, jak pacjent leży w pozycji leżącej przez co najmniej 5 minut. Należy wykonać dwa lub więcej odczytów w odstępach 2-minutowych i uśrednić. Jeśli pierwsze 2 odczyty ciśnienia rozkurczowego różnią się o więcej niż 5 mm Hg, należy uzyskać dodatkowy odczyt i uśrednić.
13. Pacjenci z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory w wywiadzie oraz pacjenci wymagający blokerów kanału wapniowego.
14. Pacjenci z rakiem żołądka, przełyku lub przełyku.
15. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub znaczna resekcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie olaparybu.
16. Kobiety karmiące piersią.
17. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
18. Pacjenci z rozpoznaną czynną chorobą wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
19. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na itrakonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
20. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

21. Średni odstęp QTc z poprawką Fridericia (QTcF) większy niż 470 ms w badaniu przesiewowym EKG lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie:

    Wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc w punkcie wyjściowym (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc powyżej 470 ms).

    Historia dodatkowych czynników ryzyka dla Torsade de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT).

22. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
23. Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z itrakonazolem (w tym między innymi): cyzapryd, doustny midazolam, nisoldypina, pimozyd, chinidyna, dofetylid, triazolam, levacetylometadol (lewometadyl), 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzym A (HMG- Inhibitory reduktazy CoA metabolizowane przez CYP3A4, takie jak lowastatyna i symwastatyna, alkaloidy sporyszu metabolizowane przez CYP3A4, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina).
24. Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu