Оценить влияние итраконазола (ингибитора CYP3A4) на фармакокинетику олапариба и влияние олапариба на интервал QT после перорального приема таблетированной формы пациентами с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:-

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

1. Предоставление письменного информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Пациенты в возрасте больше или равно 18 лет.
3. Гистологически или, при необходимости, цитологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль, рефрактерная или резистентная к стандартной терапии или для которой не существует подходящей эффективной стандартной терапии.
4. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого продукта (IP), как определено ниже: гемоглобин (Hb) выше или равен 10,0 г/дл, при отсутствии переливаний крови в предыдущие 28 дней. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,5 x 109/л. Лейкоциты (WBC) более 3 x 109/л. Количество тромбоцитов больше или равно 100 x 109/л. Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) (за исключением случая болезни Жильбера). Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равна 2,5 х ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть меньше или равна 5 х ВГН. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x ВГН учреждения. Сывороточный калий, натрий, магний и кальций в пределах установленной нормы.
5. Расчетный клиренс креатинина в сыворотке выше 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа).
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2. 7. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть больше или равна 16 неделям.

8. Доказательства недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом или постменопаузального статуса: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день Части A. Постменопауза определяется как Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией более 1 года назад. Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом более 1 года после последней менструации. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

9. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.

10. Пациенты должны получать стабильный режим сопутствующей терапии (за исключением электролитных добавок), определяемый как отсутствие изменений в лекарствах или дозах в течение 2 недель до начала приема олапариба, за исключением бисфосфонатов, деносумаба и кортикостероидов, которые следует принимать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до начала приема олапариба.

Критерий исключения:-

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к персоналу компании «АстраЗенека», ее представителям и/или персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Участие в другом клиническом исследовании с ИП в течение последних 14 дней (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов).
4. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
5. Пациенты, которые получали или получают ингибиторы или индукторы CYP3A4.
6. Токсичность (выше или равна CTCAE Grade 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
7. Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов Севильи, мармелада Севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины Севильи, в течение 7 дней после первого введения ИП до окончания Части А.
8. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг или с симптоматическими, но стабильными метастазами в головной мозг могут получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
9. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
10. Больные не могут голодать до 14 часов.
11. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания, неконтролируемых судорог или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее интерстициальное заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
12. Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией в анамнезе с артериальным давлением в покое (АД) выше 150/100 мм рт.ст. при наличии или отсутствии стабильного режима гипертензивной терапии. Измерения будут проводиться после того, как пациент полежит в течение как минимум 5 минут. Два или более показания должны быть сняты с интервалом в 2 минуты и усреднены. Если первые 2 диастолических показателя различаются более чем на 5 мм рт. ст., необходимо получить дополнительное показание и усреднить его.
13. Пациенты с сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка в анамнезе, а также пациенты, которым требуются блокаторы кальциевых каналов.
14. Пациенты с раком желудка, желудочно-пищеводного тракта или пищевода.
15. Пациенты, которые не могут глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или значительной резекцией желудочно-кишечного тракта, которые могут препятствовать всасыванию олапариба.
16. Кормящие женщины.
17. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Пациенты с известным активным заболеванием печени (например, гепатитом В или С).
19. Пациенты с известной гиперчувствительностью к итраконазолу или любому из вспомогательных веществ препарата.
20. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.

21. Среднее значение QTc с коррекцией Фридериции (QTcF) более 470 мс при скрининговой ЭКГ или семейном синдроме удлиненного интервала QT в анамнезе:

    Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc более 470 мс).

    Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).

22. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
23. Сопутствующие препараты, противопоказанные к применению с итраконазолом (включая, помимо прочего): цизаприд, пероральный мидазолам, нисолдипин, пимозид, хинидин, дофетилид, триазолам, левацетилметадол (левометадил), 3-гидрокси-3-метил-глутарил кофермент А (HMG- Ингибиторы КоА)-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, алкалоиды спорыньи, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин).
24. Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.