Effekten af ​​L-cystein til forebyggelse af klyngehovedpine

Baggrund: Klyngehovedpine tilhører en gruppe af idiopatiske hovedpineenheder, de trigeminus autonome cephalalgier (TAC'er), som alle involverer kortvarige, ensidige, alvorlige hovedpineanfald og typiske ledsagende autonome symptomer. Livstidsprævalensen af ​​klyngehovedpine for voksne i alle aldre er omkring 125/100.000, eller cirka 0,1 %, med klar mandlig dominans (4:1). Profylaktisk behandling er en vigtig del af den samlede håndtering af klyngehovedpinepatienter med to mål: i) at reducere hyppigheden, smertefuldheden og/eller varigheden af ​​hovedpineanfald og ii) at øge effektiviteten af ​​abortbehandling. I løbet af de sidste mange årtier er et stort antal valgfrie modaliteter blevet testet som forebyggende foranstaltninger til klyngehovedpine. Ikke uventet er virkningerne af sådanne forebyggende terapier meget varierende, og hos mange patienter er angrebsfrekvensen ikke under tilfredsstillende kontrol. Mange af disse lægemidler har også uheldige bivirkninger, der opvejer deres potentielle fordele.

For nylig modtog Biohit Oyj spontane sagsudtalelser fra migrænepatienter (og én med klyngehovedpine), der rapporterede, at vores nye medicinske udstyr, Acetium™ kapsel (indeholdende 100 mg l-cystein, udviklet til inaktivering af acetaldehyd i maveindholdet efter alkoholindtagelse) , viste sig at være yderst effektiv mod deres hovedpineanfald. Deres angreb forsvandt næsten umiddelbart efter påbegyndelse af L-cystein-administration, og alle forblev i fuldstændig remission i adskillige måneder op til adskillige år.

Disse spontane vidnesbyrd fik os til at formulere en ny undersøgelseshypotese, der muligvis kunne forklare denne dramatiske effekt af L-cystein til forebyggelse af hovedpineanfald, som skal testes i denne RCT. Denne nye hypotese tager udgangspunkt i det faktum, at ved klyngehovedpine (en vaskulær hovedpine) er hævelse og udvidelse af blodkarrene nødvendig for at fremkalde angrebet.

Det er kendt, at nitrogenoxid (NO) er den sidste udløser af vaskulært hovedpineanfald, der virker gennem fosforyleret proteinkinase G (PKG) og Ca2+ kanaler, hvilket bremser tilstrømningen af ​​calcium ind i cellen, hvilket fører til afslapning af glat muskulatur og vasodilatation. Histamin er en potent inducer af NO-syntase, der gør NO tilgængelig lokalt på vaskulaturen, som virker gennem endotel-H1-receptorer. Histamin syntetiseres ud fra histidin i vævsmastceller, som er allestedsnærværende celler og deres aktivering f.eks. i hjernehinden har længe været mistænkt for at være involveret i at generere migrænehovedpine. Endelig er en af ​​de potente frigivere af histamin fra mastcellerne acetaldehyd, som igen effektivt inaktiveres af L-cystein (Acetium kapsel). Dette førte os til det rationelle, at ved at eliminere acetaldehyd i maven, kunne L-cystein blokere (eller reducere under tærskelværdierne) frigivelse af histamin fra vævsmastcellerne og ECL-cellerne i maven, og dermed standse dens mangfoldighed af funktioner, hvoraf vasodilatation er kritisk involveret i klyngehovedpineanfaldet.

Formål: At validere den nye hypotese om, at daglig brug af L-cystein (Acetium kapsler, 100 mg to gange dagligt) er et effektivt middel til at mindske hyppigheden af ​​(eller fuldstændig afbryde) hovedpineanfaldene hos patienter, der lider af klyngehovedpine.

Studiedesign: Et dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg, der sammenligner Acetium-kapsler (100 mg L-cystein, to gange dagligt) og placebo i forebyggelse af hovedpineanfald i løbet af en 1-måneds forsøgsperiode. Kort sagt er en kohorte på 60 (op til 100) frivillige forsøgspersoner (kvinder og mænd med periodisk eller kronisk klyngehovedpine) inviteret gennem den finske migræneforening (FMA). For at være berettiget til undersøgelsen skal forsøgspersonerne: i) have hyppigheden af ​​typiske anfald op til 5 pr. dag; ii) alder mellem 18 og 65 år; og iii) have et minimum af co-morbiditet. Der er ingen begrænsninger på varigheden siden diagnosen eller alderen ved starten af ​​klyngehovedpine. De bør afbryde anden profylaktisk medicin inden studiestart. Inden tilmeldingen bedes alle fag underskrive et skriftligt samtykke. Studieprotokollen skal godkendes af Udvalget for Medicinsk Forskningsetik (HUS).

Metoder: Undersøgelsesmiljøet er tredobbelt-blindet (deltager-blind, investigator-blind, sponsor-blind). Placebopræparat med design og pakke identisk med testpræparatet vil blive brugt. Der anvendes parallel gruppedesign i stedet for cross-over design. Randomisering vil blive udført ved hjælp af en tilfældig talgenerator, med blokstørrelse på 4, og stratificeret efter køn.

Behandlingsperioden i begge undersøgelsesarme vil være 1 måned. Deltagerne bør bruge (men nøjagtigt rapportere) deres sædvanlige symptomatiske eller akutte behandling, da de ikke forventes at forstyrre undersøgelsesmedicinen. I løbet af den 1-måneders behandlingsperiode vil deltagerne blive evalueret med ugentlige intervaller af studiekoordinatoren.

Ud over den grundlæggende vurdering af angrebshyppigheden, vil hver enkelt person blive bedt om at udfylde et struktureret spørgeskema, der genkoder deres detaljerede hovedpinehistorie og andre relevante data om potentielle udløsere. Hovedpinedagbogen er det vigtigste forskningsværktøj, der bruges til at overvåge effektiviteten af ​​testpræparaterne, registrere alle foruddefinerede vurderingsforanstaltninger (effektivitet, tolerabilitet og sikkerhed) og sendes til undersøgelsesmonitoren ved hvert FU-besøg.

I statistisk analyse er både konventionelle teknikker (f.eks. ikke-parametriske parvise prøver og ikke-parrede prøver t-test), og mere sofistikerede metoder vil blive brugt. Sidstnævnte omfatter i) livstabelmetoder som Kaplan-Meier og Cox proportional hazards regression, samt ii) generaliserede lineære modeller (GEE og panel Poisson) og som en ny teknik i klyngehovedpine RCT'er, en konkurrerende risikoregression til at modellere naturlige udfald af hovedpinen under indgrebet. Denne undersøgelse (n=60; det mest beskedne scenarie) er tilstrækkeligt drevet (Type II-fejl 0,80, type I-fejl 0,05) til at detektere en sand forskel i angrebsfrekvens mellem 15 angreb/uge i placebo og 13,1 angreb/uge i Acetium arm. I betragtning af at forsøgspersonerne er inkluderet blandt patienter med typisk 1-3 anfald/dag, dvs. 7-21 (op til 35) anfald om ugen, og forudsat en 10 % reduktion med placebo, synes der at være rimelige estimater for disse effektberegninger .

Specifikke mål: Studiets nulhypotes implicerer, at l-cystein ikke er bedre end placebo til forebyggelse af klyngehovedpine i løbet af den 1-måneds interventionsperiode. Afvisning eller ej af nulhypotesen er baseret på sammenligning af de to arme for det primære undersøgelses endepunkt og (i mindre omfang) for en række sekundære endepunkter. Studiets primære endepunkt (effektivitetsmål) er antallet af anfald pr. uge. Potentielt nyttige sekundære endepunkter inkluderer: i) intensiteten af ​​hovedpine (4-trins nominel skala); ii) medicinforbrug til symptomatisk eller akut behandling; og iii) patienternes præferencer og tilfredshed.

Undersøgelsesudførelse og tidsplan: Imens den endelige protokol er under evaluering med henblik på etisk godkendelse af HUS, er der truffet forberedende foranstaltninger ved at informere FMA om det planlagte studie og bede deres samarbejde om at tilskynde de interesserede migrænepatienter til at kontakte studiekoordinatoren. I betragtning af den foreløbige interesse, som FMA har vist, er vi optimistiske om, at den nødvendige kohorte af frivillige kan tilmeldes inden for kort tid, højst sandsynligt inden udgangen af ​​2013. Men fordi forsøgspersoner med episodisk klyngehovedpine skal tilmeldes under deres igangværende klyngeepisoder, der typisk følger et sæsonbestemt mønster, skal tilmeldingen af ​​den samlede kohorte (selv n=60) uundgåeligt gennemføres over flere måneder (op til en år).

Virkningen af ​​undersøgelsen: I betragtning af, at L-cystein er en naturlig (semi-essentiel) aminosyre, omdannet til inert stof (MTCA) i fordøjelseskanalen, ville det udgøre et ideelt middel til at udføre profylakse af klyngehovedpine i årevis uden bekymring om de bivirkninger, der er iboende for mange af de nuværende behandlingsformer. Hvis effektiviteten er bevist i denne formelle RCT, ville konceptet med at bruge Acetium-kapsler i profylaktisk behandling af klyngehovedpine repræsentere et stort skridt fremad i en bedre klinisk kontrol af disse hyppigt ulidelige hovedpine.