L'efficacia della L-cisteina nella prevenzione della cefalea a grappolo

Contesto: la cefalea a grappolo appartiene a un gruppo di cefalee idiopatiche, le cefalalgie autonomiche del trigemino (TAC), che comportano tutte attacchi di cefalea di breve durata, unilaterali e gravi e tipici sintomi autonomici di accompagnamento. La prevalenza una tantum della cefalea a grappolo per gli adulti di tutte le età è di circa 125/100.000, o circa lo 0,1%, con una chiara dominanza maschile (4:1). Il trattamento profilattico è una parte importante della gestione totale dei pazienti con cefalea a grappolo, con un duplice obiettivo: i) ridurre la frequenza, il dolore e/o la durata degli attacchi di cefalea e ii) aumentare l'efficacia della terapia abortiva. Negli ultimi decenni, un gran numero di modalità facoltative sono state testate come misure preventive della cefalea a grappolo. Non inaspettatamente, gli effetti di tali terapie preventive sono molto variabili e in molti pazienti la frequenza degli attacchi non è sotto un controllo soddisfacente. Molti di questi farmaci hanno anche spiacevoli effetti collaterali che compensano i loro potenziali benefici.

Recentemente, Biohit Oyj ha ricevuto testimonianze di casi spontanei da pazienti con emicrania (e uno con cefalea a grappolo) che riportavano che il nostro nuovo dispositivo medico, la capsula Acetium™ (contenente 100 mg di l-cisteina, sviluppata per l'inattivazione dell'acetaldeide nel contenuto dello stomaco dopo l'assunzione di alcol) , si è rivelato molto efficace contro i loro attacchi di mal di testa. I loro attacchi sono scomparsi quasi immediatamente dopo l'inizio della somministrazione di L-cisteina, rimanendo tutti in completa remissione per diversi mesi fino a diversi anni.

Queste testimonianze spontanee ci hanno spinto a formulare una nuova ipotesi di studio che potrebbe eventualmente spiegare questo drammatico effetto della L-cisteina nella prevenzione degli attacchi di cefalea, da testare in questo RCT. Questa nuova ipotesi parte dal fatto che, nella cefalea a grappolo (una cefalea di tipo vascolare), è necessario il gonfiore e la dilatazione dei vasi sanguigni per provocare l'attacco.

È noto che l'ossido nitrico (NO) è l'innesco finale dell'attacco di cefalea vascolare, operando attraverso i canali fosforilati della proteina chinasi G (PKG) e del Ca2+, rallentando l'afflusso di calcio nella cellula, che porta al rilassamento della muscolatura liscia e alla vasodilatazione. L'istamina è un potente induttore di NO sintasi, rendendo NO disponibile localmente sul sistema vascolare, agendo attraverso i recettori H1 endoteliali. L'istamina è sintetizzata dall'istidina nei mastociti tissutali, che sono cellule ubiquitarie e la loro attivazione, ad es. nelle meningi è stato a lungo sospettato di essere coinvolto nella generazione di emicrania. Infine, uno dei potenti liberatori di istamina dai mastociti è l'acetaldeide, che a sua volta viene efficacemente inattivata dalla L-cisteina (capsula di Acetium). Questo ci ha portato a ragionare sul fatto che eliminando l'acetaldeide nello stomaco, la L-cisteina potrebbe bloccare (o ridurre al di sotto dei livelli di soglia) la liberazione di istamina dai mastociti tissutali e dalle cellule ECL nello stomaco, arrestando così la sua moltitudine di funzioni, tra cui la vasodilatazione è criticamente coinvolto nell'attacco di cefalea a grappolo.

Obiettivo: convalidare la nuova ipotesi secondo cui l'uso quotidiano di L-cisteina (capsule di Acetium, 100 mg due volte al giorno) è un mezzo efficace per ridurre la frequenza (o interrompere completamente) gli attacchi di cefalea nei pazienti affetti da cefalea a grappolo.

Disegno dello studio: uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che confronta le capsule di Acetium (100 mg di L-cisteina, due volte al giorno) e il placebo nella prevenzione degli attacchi di mal di testa durante un periodo di prova di 1 mese. In breve, una coorte di 60 (fino a 100) soggetti volontari (donne e uomini, con cefalea a grappolo periodica o cronica) è stata invitata tramite l'Associazione finlandese per l'emicrania (FMA). Per essere ammessi allo studio, i soggetti devono: i) avere la frequenza di attacchi tipici fino a 5 al giorno; ii) età compresa tra 18 e 65 anni; e iii) hanno un minimo di comorbilità. Non ci sono restrizioni sulla durata dalla diagnosi o sull'età all'inizio della cefalea a grappolo. Dovrebbero interrompere altri farmaci profilattici prima dell'ingresso nello studio. Prima dell'immatricolazione, tutti i soggetti sono tenuti a firmare un consenso scritto. Il protocollo di studio sarà sottoposto all'approvazione del Comitato per l'etica della ricerca medica (HUS).

Metodi: L'impostazione dello studio è in triplo cieco (partecipante-cieco, investigatore-cieco, sponsor-cieco). Verrà utilizzata la preparazione del placebo con design e confezione identici alla preparazione del test. Viene utilizzato il design a gruppi paralleli anziché il design incrociato. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un generatore di numeri casuali, con dimensione del blocco di 4, e stratificato per genere.

Il periodo di trattamento in entrambi i bracci dello studio sarà di 1 mese. I partecipanti devono utilizzare (ma riportare accuratamente) il loro consueto trattamento sintomatico o acuto, poiché non si prevede che interferisca con il farmaco in studio. Durante il periodo di trattamento di 1 mese, i partecipanti saranno valutati a intervalli settimanali dal coordinatore dello studio.

Oltre alla valutazione di base della frequenza degli attacchi, a ciascun soggetto verrà richiesto di compilare un questionario strutturato che ricodifica la storia dettagliata della cefalea e altri dati pertinenti sui potenziali fattori scatenanti. Il diario della cefalea è il principale strumento di ricerca utilizzato per monitorare l'efficacia delle preparazioni del test, registrando tutte le misure di valutazione predefinite (efficacia, tollerabilità e sicurezza) e sottoposte al monitor dello studio ad ogni visita FU.

Nell'analisi statistica, sia le tecniche convenzionali (ad es. campioni appaiati non parametrici e campioni non appaiati t-test) e verranno utilizzati metodi più sofisticati. Questi ultimi includono i) metodi della tavola di sopravvivenza come la regressione dei rischi proporzionali di Kaplan-Meier e Cox, nonché ii) modelli lineari generalizzati (GEE e panel Poisson) e come nuova tecnica negli RCT sulla cefalea a grappolo, una regressione dei rischi concorrenti per modellare il esiti naturali della cefalea durante l'intervento. Questo studio (n=60; lo scenario più modesto) è adeguatamente potenziato (errore di tipo II 0,80, errore di tipo I 0,05) per rilevare una vera differenza nella frequenza degli attacchi tra 15 attacchi/settimana nel placebo e 13,1 attacchi/settimana nell'acetium braccio. Dato che i soggetti dello studio sono arruolati tra pazienti con tipicamente 1-3 attacchi/giorno, cioè 7-21 (fino a 35) attacchi a settimana, e ipotizzando una riduzione del 10% rispetto al placebo, le cifre sembrano stime ragionevoli per questi calcoli di potenza .

Obiettivi specifici: L'ipotesi nulla dello studio implica che la l-cisteina non è migliore del placebo nella profilassi della cefalea a grappolo durante il periodo di intervento di 1 mese. Il rifiuto o meno dell'ipotesi nulla si basa sul confronto dei due bracci per l'endpoint primario dello studio e (in misura minore) per una serie di endpoint secondari. L'endpoint primario dello studio (misura di efficacia) è il numero di attacchi a settimana. Endpoint secondari potenzialmente utili includono: i) intensità della cefalea (scala nominale a 4 livelli); ii) consumo di droghe per trattamento sintomatico o acuto; e iii) le preferenze e la soddisfazione dei pazienti.

Esecuzione dello studio e calendario: mentre il protocollo finale è in fase di valutazione per l'approvazione etica da parte della HUS, sono state prese misure preparatorie informando la FMA sullo studio pianificato e chiedendo la loro collaborazione nell'incoraggiare i pazienti con emicrania interessati a contattare il coordinatore dello studio. Dato il preliminare interesse mostrato dalle FMA, siamo ottimisti sul fatto che la necessaria coorte di volontari possa essere arruolata in tempi brevi, molto probabilmente entro la fine del 2013. Tuttavia, poiché i soggetti con cefalea a grappolo episodica devono essere arruolati durante i loro episodi a grappolo in corso che tipicamente seguono un modello stagionale, l'arruolamento della coorte totale (anche n=60) deve inevitabilmente essere completato nell'arco di diversi mesi (fino a un anno).

Impatto dello studio: Dato che la L-cisteina è un amminoacido naturale (semi-essenziale), convertito in sostanza inerte (MTCA) nel tratto alimentare, costituirebbe un mezzo ideale per condurre la profilassi della cefalea a grappolo per anni, senza preoccupazioni sugli effetti collaterali inerenti a molte delle attuali modalità di trattamento. Se l'efficacia è dimostrata in questo RCT formale, il concetto di utilizzare le capsule di Acetium nel trattamento profilattico della cefalea a grappolo rappresenterebbe un importante passo avanti verso un migliore controllo clinico di queste cefalee spesso dolorose.