La eficacia de la L-cisteína en la prevención de la cefalea en racimos

Antecedentes: la cefalea en racimos pertenece a un grupo de entidades de cefalea idiopática, las cefaleas autonómicas del trigémino (TAC), todas las cuales implican ataques de cefalea intensos, unilaterales y de corta duración y síntomas autonómicos acompañantes típicos. La prevalencia de por vida de la cefalea en racimos para adultos de todas las edades es de alrededor de 125/100 000, o aproximadamente 0,1 %, con un claro predominio masculino (4:1). El tratamiento profiláctico es una parte importante del manejo total de los pacientes con cefalea en racimos y tiene dos objetivos: i) reducir la frecuencia, el dolor y/o la duración de los ataques de cefalea y ii) aumentar la eficacia de la terapia abortiva. Durante las últimas décadas, se ha probado un gran número de modalidades opcionales como medidas preventivas de la cefalea en racimos. Como era de esperar, los efectos de cualquiera de estas terapias preventivas son muy variables y, en muchos pacientes, la frecuencia de los ataques no está bajo un control satisfactorio. Muchos de estos medicamentos también tienen efectos secundarios adversos que contrarrestan sus beneficios potenciales.

Recientemente, Biohit Oyj recibió testimonios de casos espontáneos de pacientes con migraña (y uno con dolor de cabeza en brotes) que informan que nuestro nuevo dispositivo médico, la cápsula Acetium™ (que contiene 100 mg de l-cisteína, desarrollada para la inactivación del acetaldehído en el contenido del estómago después de la ingesta de alcohol) , demostró ser altamente efectivo contra sus ataques de dolor de cabeza. Sus ataques desaparecieron casi inmediatamente después del inicio de la administración de L-cisteína, permaneciendo todos ellos en remisión completa durante varios meses hasta varios años.

Estos testimonios espontáneos nos impulsaron a formular una nueva hipótesis de estudio que posiblemente podría explicar este efecto dramático de la L-cisteína en la prevención de los ataques de dolor de cabeza, para ser probado en este RCT. Esta novedosa hipótesis parte del hecho de que, en la cefalea en racimos (dolor de cabeza de tipo vascular), es necesaria la inflamación y dilatación de los vasos sanguíneos para provocar el ataque.

Se sabe que el óxido nítrico (NO) es el desencadenante final del ataque de dolor de cabeza vascular, operando a través de la proteína quinasa G fosforilada (PKG) y los canales de Ca2+, ralentizando la entrada de calcio en la célula, lo que conduce a la relajación y vasodilatación del músculo liso. La histamina es un potente inductor de la NO sintasa, lo que hace que el NO esté disponible localmente en la vasculatura, actuando a través de los receptores H1 endoteliales. La histamina se sintetiza a partir de la histidina en los mastocitos tisulares, que son células ubicuas y su activación, p. en las meninges se ha sospechado durante mucho tiempo que está involucrado en la generación de dolores de cabeza por migraña. Finalmente, uno de los potentes liberadores de histamina de los mastocitos es el acetaldehído, el cual, a su vez, es efectivamente inactivado por la L-cisteína (cápsula de Acetium). Esto nos llevó a pensar que al eliminar el acetaldehído en el estómago, la L-cisteína podría bloquear (o reducir por debajo de los niveles umbral) la liberación de histamina de los mastocitos tisulares y las células ECL en el estómago, deteniendo así su multitud de funciones, de las cuales la vasodilatación está críticamente involucrado en el ataque de dolor de cabeza en racimos.

Objetivo: Validar la nueva hipótesis de que el uso diario de L-cisteína (cápsulas de Acetium, 100 mg dos veces al día) es un medio eficaz para disminuir la frecuencia (o abortar por completo) los ataques de dolor de cabeza en pacientes que sufren de dolor de cabeza en racimo.

Diseño del estudio: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó las cápsulas de Acetium (100 mg de L-cisteína, dos veces al día) y el placebo en la prevención de los ataques de dolor de cabeza durante un período de prueba de 1 mes. En resumen, se invita a una cohorte de 60 (hasta 100) sujetos voluntarios (mujeres y hombres, con cefalea en racimos periódica o crónica) a través de la Asociación Finlandesa de Migraña (FMA). Para ser elegible para el estudio, los sujetos deben: i) tener la frecuencia de ataques típicos de hasta 5 por día; ii) edad entre 18 y 65 años; y iii) tener un mínimo de comorbilidad. No hay restricciones en cuanto a la duración desde el diagnóstico o la edad de inicio de la cefalea en racimos. Deben suspender otros medicamentos profilácticos antes de ingresar al estudio. Antes de la inscripción, se solicita a todos los sujetos que firmen un consentimiento por escrito. El protocolo del estudio estará sujeto a la aprobación del Comité de Ética en Investigación Médica (HUS).

Métodos: El entorno del estudio es triple ciego (participante ciego, investigador ciego, patrocinador ciego). Se utilizará una preparación de placebo con un diseño y un envase idénticos a la preparación de prueba. Se utiliza el diseño de grupos paralelos en lugar del diseño cruzado. La aleatorización se realizará mediante un generador de números aleatorios, con tamaño de bloque de 4, y estratificado por género.

El período de tratamiento en ambos brazos del estudio será de 1 mes. Los participantes deben usar (pero informar con precisión) su tratamiento sintomático o agudo habitual, ya que no se prevé que interfiera con la medicación del estudio. Durante el período de tratamiento de 1 mes, el coordinador del estudio evaluará a los participantes a intervalos semanales.

Además de la evaluación inicial de la frecuencia de los ataques, se le pedirá a cada sujeto que complete un Cuestionario estructurado que registre su historial detallado de dolor de cabeza y otros datos pertinentes sobre posibles desencadenantes. El diario de dolor de cabeza es la principal herramienta de investigación utilizada para monitorear la eficacia de las preparaciones de prueba, registra todas las medidas de evaluación predefinidas (eficacia, tolerabilidad y seguridad) y se envía al monitor del estudio en cada visita a la FU.

En el análisis estadístico, tanto las técnicas convencionales (p. muestras pareadas no paramétricas y prueba t de muestras no pareadas), y se utilizarán métodos más sofisticados. Estos últimos incluyen i) métodos de tabla de vida como la regresión de riesgos proporcionales de Kaplan-Meier y Cox, así como ii) modelos lineales generalizados (GEE y panel de Poisson) y como una nueva técnica en los ECA de cefalea en racimos, una regresión de riesgos competitivos para modelar la resultados naturales del dolor de cabeza durante la intervención. Este estudio (n=60; el escenario más modesto) tiene el poder estadístico adecuado (error de tipo II 0,80, error de tipo I 0,05) para detectar una verdadera diferencia en la frecuencia de los ataques entre 15 ataques/semana en el placebo y 13,1 ataques/semana en el Acetium brazo. Dado que los sujetos del estudio se inscribieron entre pacientes con típicamente 1-3 ataques por día, es decir, 7-21 (hasta 35) ataques por semana, y suponiendo una reducción del 10 % con placebo, las cifras parecen estimaciones razonables para estos cálculos de potencia .

Objetivos específicos: La hipótesis nula del estudio implica que la l-cisteína no es mejor que el placebo en la profilaxis de la cefalea en brotes durante el período de intervención de 1 mes. El rechazo o no de la hipótesis nula se basa en la comparación de los dos brazos para el criterio de valoración principal del estudio y (en menor medida) para una serie de criterios de valoración secundarios. El criterio principal de valoración del estudio (medida de eficacia) es el número de ataques por semana. Los criterios de valoración secundarios potencialmente útiles incluyen: i) intensidad de la cefalea (escala nominal de 4 niveles); ii) consumo de drogas para tratamiento sintomático o agudo; y iii) preferencias y satisfacción de los pacientes.

Ejecución y cronograma del estudio: Mientras tanto, el HUS está evaluando el protocolo final para su aprobación ética, se han tomado medidas preparatorias informando a la FMA sobre el estudio planificado y solicitando su cooperación para alentar a los pacientes con migraña interesados ​​a contactar al coordinador del estudio. Dado el interés preliminar mostrado por la FMA, somos optimistas de que la cohorte requerida de voluntarios pueda inscribirse dentro de poco tiempo, muy probablemente para fines de 2013. Sin embargo, debido a que los sujetos con cefalea en racimos episódica deben inscribirse durante sus episodios en racimo en curso que normalmente siguen un patrón estacional, la inscripción de la cohorte total (incluso n = 60) inevitablemente debe completarse durante varios meses (hasta un año).

Impacto del estudio: dado que la L-cisteína es un aminoácido natural (semiesencial), convertido en sustancia inerte (MTCA) en el tracto alimentario, constituiría un medio ideal para realizar la profilaxis de las cefaleas en racimo durante años, sin preocupaciones. sobre los efectos secundarios que son inherentes a muchas de las modalidades de tratamiento actuales. Si se prueba la eficacia en este ECA formal, el concepto de usar cápsulas de Acetium en el tratamiento profiláctico de la cefalea en racimos representaría un gran paso adelante en un mejor control clínico de estas frecuentes y dolorosas cefaleas.