Die Wirksamkeit von L-Cystein bei der Prävention von Cluster-Kopfschmerzen

Hintergrund: Der Clusterkopfschmerz gehört zu einer Gruppe idiopathischer Kopfschmerzentitäten, den Trigeminus-autonomen Kopfschmerzformen (TACs), die alle mit kurz andauernden, einseitigen, schweren Kopfschmerzattacken und typischen autonomen Begleitsymptomen einhergehen. Die Lebenszeitprävalenz von Cluster-Kopfschmerz bei Erwachsenen jeden Alters liegt bei etwa 125/100.000 oder etwa 0,1 %, mit deutlicher männlicher Dominanz (4:1). Die prophylaktische Behandlung ist ein wichtiger Teil der Gesamtbehandlung von Patienten mit Cluster-Kopfschmerz und hat zwei Ziele: i) die Häufigkeit, Schmerzhaftigkeit und/oder Dauer von Kopfschmerzattacken zu reduzieren und ii) die Wirksamkeit einer abortiven Therapie zu erhöhen. In den letzten Jahrzehnten wurde eine große Anzahl optionaler Modalitäten als vorbeugende Maßnahmen gegen Clusterkopfschmerz getestet. Es ist nicht unerwartet, dass die Wirkungen solcher vorbeugender Therapien sehr unterschiedlich sind, und bei vielen Patienten ist die Attackenhäufigkeit nicht unter zufriedenstellender Kontrolle. Viele dieser Medikamente haben auch unerwünschte Nebenwirkungen, die ihren potenziellen Nutzen zunichte machen.

Kürzlich erhielt Biohit Oyj spontan Fallberichte von Migränepatienten (und einem mit Cluster-Kopfschmerz), in denen berichtet wurde, dass unser neues medizinisches Gerät, die Acetium™-Kapsel (mit 100 mg L-Cystein, entwickelt zur Inaktivierung von Acetaldehyd im Mageninhalt nach Alkoholkonsum) , erwies sich als hochwirksam gegen ihre Kopfschmerzattacken. Ihre Attacken verschwanden fast unmittelbar nach Beginn der L-Cystein-Verabreichung, alle blieben für mehrere Monate bis zu mehreren Jahren in vollständiger Remission.

Diese spontanen Erfahrungsberichte veranlassten uns, eine neuartige Studienhypothese zu formulieren, die möglicherweise diese dramatische Wirkung von L-Cystein bei der Vorbeugung von Kopfschmerzattacken erklären könnte, die in dieser RCT getestet werden soll. Diese neuartige Hypothese geht von der Tatsache aus, dass beim Cluster-Kopfschmerz (einem vaskulären Kopfschmerz) eine Schwellung und Erweiterung der Blutgefäße notwendig ist, um den Anfall auszulösen.

Es ist bekannt, dass Stickoxid (NO) der letzte Auslöser von vaskulären Kopfschmerzattacken ist, da es durch phosphorylierte Proteinkinase G (PKG) und Ca2+-Kanäle wirkt und den Calciumeinstrom in die Zelle verlangsamt, was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur und Vasodilatation führt. Histamin ist ein potenter Induktor der NO-Synthase, der NO lokal im Gefäßsystem verfügbar macht und über endotheliale H1-Rezeptoren wirkt. Histamin wird aus Histidin in Gewebemastzellen synthetisiert, die allgegenwärtige Zellen sind, und ihre Aktivierung, z. in den Hirnhäuten steht seit langem im Verdacht, an der Entstehung von Migränekopfschmerzen beteiligt zu sein. Schließlich ist einer der potenten Histaminfreisetzer aus den Mastzellen Acetaldehyd, das wiederum durch L-Cystein (Acetium-Kapsel) effektiv inaktiviert wird. Dies führte uns zu der Überlegung, dass L-Cystein durch die Eliminierung von Acetaldehyd im Magen die Histaminfreisetzung aus den Gewebemastzellen und ECL-Zellen im Magen blockieren (oder unter die Schwellenwerte reduzieren) könnte, wodurch seine Vielzahl von Funktionen, darunter die Vasodilatation, gestoppt werden ist entscheidend an der Cluster-Kopfschmerz-Attacke beteiligt.

Ziel: Validierung der neuartigen Hypothese, dass die tägliche Anwendung von L-Cystein (Acetium-Kapseln, 100 mg zweimal täglich) ein wirksames Mittel ist, um die Häufigkeit von Kopfschmerzattacken bei Patienten mit Cluster-Kopfschmerz zu verringern (oder vollständig abzubrechen).

Studiendesign: Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Acetium-Kapseln (100 mg L-Cystein, zweimal täglich) und Placebo zur Vorbeugung von Kopfschmerzattacken während einer 1-monatigen Testphase. Kurz gesagt, eine Gruppe von 60 (bis zu 100) Freiwilligen (Frauen und Männer mit periodischem oder chronischem Cluster-Kopfschmerz) wird von der Finnischen Migräne-Vereinigung (FMA) eingeladen. Um für die Studie geeignet zu sein, sollten die Probanden: i) die Häufigkeit typischer Attacken von bis zu 5 pro Tag aufweisen; ii) Alter zwischen 18 und 65 Jahren; und iii) ein Minimum an Komorbidität aufweisen. Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der Dauer seit der Diagnose oder des Alters bei Beginn des Cluster-Kopfschmerzes. Sie sollten andere prophylaktische Medikamente vor Studieneintritt absetzen. Vor der Immatrikulation werden alle Probanden gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Das Studienprotokoll wird dem Ausschuss für medizinische Forschungsethik (HUS) zur Genehmigung vorgelegt.

Methoden: Das Studiensetting ist dreifach verblindet (Teilnehmer-blind, Prüfer-blind, Sponsor-blind). Es wird ein Placebopräparat verwendet, dessen Design und Verpackung mit dem Testpräparat identisch sind. Es wird ein paralleles Gruppendesign anstelle eines Cross-over-Designs verwendet. Die Randomisierung wird unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators mit einer Blockgröße von 4 durchgeführt und nach Geschlecht geschichtet.

Die Behandlungsdauer beträgt in beiden Studienarmen 1 Monat. Die Teilnehmer sollten ihre übliche symptomatische oder akute Behandlung anwenden (aber genau angeben), da keine Wechselwirkung mit der Studienmedikation zu erwarten ist. Während des einmonatigen Behandlungszeitraums werden die Teilnehmer in wöchentlichen Abständen vom Studienkoordinator evaluiert.

Zusätzlich zur Basisbewertung der Attackenhäufigkeit wird jeder Proband gebeten, einen strukturierten Fragebogen auszufüllen, in dem seine detaillierte Kopfschmerzgeschichte und andere relevante Daten zu potenziellen Auslösern aufgezeichnet werden. Das Kopfschmerztagebuch ist das wichtigste Forschungsinstrument zur Überwachung der Wirksamkeit der Testpräparate, das alle vordefinierten Bewertungsmaße (Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit) aufzeichnet und bei jedem FU-Besuch dem Studienmonitor vorgelegt wird.

In der statistischen Analyse werden beide konventionellen Techniken (z. nichtparametrische gepaarte Stichproben und nicht gepaarte Stichproben t-Test) und ausgefeiltere Methoden werden verwendet. Letztere umfassen i) Life-Table-Methoden wie Kaplan-Meier und Cox-Proportional-Hazards-Regression, sowie ii) verallgemeinerte lineare Modelle (GEE und Panel-Poisson) und als neue Technik in Cluster-Kopfschmerz-RCTs eine konkurrierende Risikoregression zu modellieren natürliche Folgen der Kopfschmerzen während des Eingriffs. Diese Studie (n=60; das bescheidenste Szenario) ist ausreichend aussagekräftig (Typ-II-Fehler 0,80, Typ-I-Fehler 0,05), um einen echten Unterschied in der Attackenhäufigkeit zwischen 15 Attacken/Woche im Placebo und 13,1 Attacken/Woche im Acetium festzustellen Arm. Angesichts der Tatsache, dass die Studienteilnehmer unter Patienten mit typischerweise 1–3 Attacken/Tag, d. h. 7–21 (bis zu 35) Attacken pro Woche, aufgenommen wurden, und unter der Annahme einer 10%igen Reduktion durch Placebo, scheinen diese Zahlen vernünftige Schätzungen für diese Leistungsberechnungen zu sein .

Spezifische Ziele: Die Nullhypothese der Studie impliziert, dass L-Cystein in der Prophylaxe von Cluster-Kopfschmerz während der 1-monatigen Interventionsperiode nicht besser als Placebo ist. Ob die Nullhypothese abgelehnt wird oder nicht, basiert auf dem Vergleich der beiden Arme für den primären Studienendpunkt und (in geringerem Maße) für eine Reihe von sekundären Endpunkten. Der primäre Studienendpunkt (Wirksamkeitsmaß) ist die Anzahl der Attacken pro Woche. Potenziell nützliche sekundäre Endpunkte umfassen: i) Intensität der Kopfschmerzen (4-stufige Nominalskala); ii) Drogenkonsum zur symptomatischen oder akuten Behandlung; und iii) Präferenzen und Zufriedenheit der Patienten.

Studiendurchführung und Zeitplan: Inzwischen wird das endgültige Protokoll zur ethischen Genehmigung durch die HUS evaluiert, es wurden vorbereitende Maßnahmen ergriffen, indem die FMA über die geplante Studie informiert und um ihre Mitarbeit gebeten wurde, um interessierte Migränepatienten zu ermutigen, sich an den Studienkoordinator zu wenden. Aufgrund des vorläufigen Interesses der FMA sind wir optimistisch, dass die erforderliche Kohorte an Freiwilligen in Kürze, voraussichtlich bis Ende 2013, aufgenommen werden kann. Da die Probanden mit episodischem Cluster-Kopfschmerz jedoch während ihrer laufenden Cluster-Episoden aufgenommen werden müssen, die typischerweise einem saisonalen Muster folgen, muss die Aufnahme der gesamten Kohorte (sogar n = 60) zwangsläufig über mehrere Monate (bis zu einem Monat) abgeschlossen werden Jahr).

Auswirkung der Studie: Da L-Cystein eine natürliche (semi-essentielle) Aminosäure ist, die im Verdauungstrakt in eine inerte Substanz (MTCA) umgewandelt wird, wäre es ein ideales Mittel, um jahrelang bedenkenlos eine Prophylaxe von Cluster-Kopfschmerzen durchzuführen über die Nebenwirkungen, die vielen der derzeitigen Behandlungsmodalitäten inhärent sind. Wenn die Wirksamkeit in dieser formalen RCT nachgewiesen wird, würde das Konzept der Verwendung von Acetium-Kapseln zur prophylaktischen Behandlung von Cluster-Kopfschmerz einen großen Schritt nach vorn bei einer besseren klinischen Kontrolle dieser häufig qualvollen Kopfschmerzen darstellen.