Perfusionsvurdering med kontrastforstærket EUS ved lokalt avanceret og metastatisk bugspytkirtelkræft (PEACE)

Introduktion og begrundelse:

Bugspytkirtelkræft (PC) er en af ​​de mest dødelige og terapeutisk resistente maligniteter med en dyster prognose, der tilskrives den sene kliniske præsentation og sygdommens relative kemoresistens.

Selv med identiske kemoterapiregimer oplever nogle patienter forbedringer i overlevelse og tumorrespons, mens andre patienter kun oplever besvær og øget toksicitet. Det er blevet foreslået, at behandlingsbyrden ikke bør lægges til lidelsen for dem med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Derfor kan forståelse af prognostiske faktorer før behandling af patienter med antitumorale midler være nyttig til at udvælge de patienter, der forudsiges at have en forbedret overlevelse og tumorrespons efter behandling.

Undersøgelser har vist, at angiogenese er en vigtig faktor, der påvirker prognosen for solide tumorer, herunder bugspytkirteltumorer. Kontrastforstærkede billeddannelsesmetoder kan tilbyde detaljerede oplysninger om tumorvaskularitet. Kontrastforstærket endoskopisk ultralyd (CE-EUS) er en ny metode, som muliggør detaljeret karakterisering af fokale pancreasmasser. CE-EUS tilbyder billeder i høj opløsning af bugspytkirtlen, der langt overgår dem, der opnås ved computertomografi, ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse. CE-EUS kan påvise intratumorale kar i bugspytkirtellæsioner. Et af de fluorgasholdige kontrastmidler, der anvendes i CE-EUS, er Sonovue®, som er isotonisk, stabilt og modstandsdygtigt over for tryk, med en viskositet svarende til blod. Det diffunderer ikke ind i det ekstravaskulære rum, der er tilbage i blodkarrene, før gassen opløses og elimineres i den udåndede luft (kontrastmiddel til blodpøl). Sikkerhedsprofilen for SonoVue viste en meget lav forekomst af bivirkninger; det er ikke nefrotoksisk, og forekomsten af ​​svær overfølsomhed svarer til andre magnetiske resonansbilleddannende kontrastmidler. Desuden er Sono-Vue godkendt til klinisk brug i EU-lande.

Hypotesen om, at tumorer med intratumorale kar er kemofølsomme, ser ud til at være rimelig, fordi lægemidler trænger ind i tumorer gennem kar. Derfor er det muligt, at hypoxisk tilstand i tumorvæv fører til kemoresistens og dårlig prognose hos patienter med pancreacarcinom, som modtog systemisk kemoterapi. Hvorvidt lavvaskulariserede tumorer korrelerer med kemoresistensen og dårlig prognose er dog stadig uklart. Patienter med ikke-operabel bugspytkirtelkræft har en særlig dårlig prognose og har mange alvorlige symptomer. Analysen af ​​prognostiske faktorer før behandling kan være nyttig til at udvælge passende kandidater til kemoterapi og fastlægge behandlingsstrategier. For eksempel kan patienter, der har en dårlig prognose, blive behandlet bedst med kun støttende behandling på grund af deres korte overlevelse. Formålet med PEACE-studiet er derfor at vurdere vaskulariteten af ​​ondartede tumorer i bugspytkirtlen med CE-EUS og at klarlægge den prognostiske værdi af tumorvaskularitet hos patienter med fremskreden PC.

Desuden har undersøgelser vist, at angiotensinhæmning øger lægemiddellevering og forstærker kemoterapi ved at dekomprimere tumorblodkar. Chauchan et al. påvist, at angiotensinhæmmeren losartan reducerer produktionen af ​​stromal kollagen og hyaluronan. Som følge heraf reducerer losartan fast stress i tumorer, hvilket resulterer i øget vaskulær perfusion. Gennem denne fysiske mekanisme kan den forbedre lægemiddel- og ilttilførslen til tumorer og derved forstærke kemoterapi og reducere hypoxi i bryst- og bugspytkirtelkræftmodeller. Derfor vil et andet mål med vores undersøgelse være at undersøge sammenhængen mellem tumorvaskularitet og brug af angiotensinhæmmere hos patienter, der bruger disse lægemidler til at kontrollere arteriel hypertension.

Mål:

Primært mål:

• at registrere tids-intensitetskurve (TIC) analyse-afledte parametre, opnået fra efterbehandling af CE-EUS optagelser med en kommercielt tilgængelig software, før og efter kemoterapi og at beskrive tumorændringer i vaskularitet efter behandling.

Sekundære mål:

• at prospektivt afgøre, om CE-EUS-parametrene kan bruges til at forudsige respons på behandling hos patienter med lokalt fremskreden og metastatisk bugspytkirtelkræft. Tumorrespons vil blive vurderet ved kontrastforstærket computertomografi i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• at bestemme sammenhængen mellem CE-EUS parametre før behandling og samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse
• at bestemme sammenhængen mellem ændringer i tumorvaskularitet og progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse
• at vurdere kvantitative elastografiparametre under EUS, før og efter systemisk behandling og bestemme deres korrelation med samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse
• at undersøge sammenhængen mellem tumorvaskularitet og brug af angiotensinhæmmere.

Studere design:

Dette er et prospektivt, ikke-randomiseret, enkelt-arm, observationelt, multicenter studie, der har til formål at vurdere ændringer i tumorvaskularitet ved hjælp af CE-EUS før og efter systemisk behandling hos patienter med lokalt fremskreden og metastatisk bugspytkirtelkræft og at undersøge sammenhængen mellem vaskulære ændringer og behandlingsrespons, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse.

Alle patienter med mistanke om bugspytkirtelmasser vil gennemgå EUS (inklusive endoskopisk ultralyd-finnålsaspiration til bekræftelse af diagnose), med sekventiel elastografi EUS (EG-EUS) og CE-EUS. En positiv cytologisk diagnose vil blive taget som et endeligt bevis på malignitet i bugspytkirtlen. Diagnoserne opnået ved EUS-finnålsaspiration vil blive yderligere verificeret under en klinisk opfølgning på mindst 6 måneder. Kontrastforstærket computertomografi (CT) vil blive udført som et forbehandlingsstadiestudie for at vurdere diagnosen bugspytkirtelkræft, lokal forlængelse af tumoren og tilstedeværelse af fjern- og lymfeknudemetastaser.

Patienter med en bekræftet diagnose af bugspytkirtelkræft (både adenokarcinomer og neuroendokrine tumorer vil blive inkluderet) vil gennemgå systemisk behandling. Valg af det specifikke behandlingsregime vil være i henhold til den enkelte læges valg.

To måneder efter det første forløb med systemisk kemoterapi vil CT og EUS (med sekventiel EG-EUS og CE-EUS) blive gentaget. CT vil blive udført for at evaluere tumorresponsen. Tumorrespons vil blive vurderet i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

CE-EUS vil blive udført under sædvanlige EUS-undersøgelser, med hele filmen (T0-T120s) optaget i et DICOM-format på den indlejrede HDD i ultralydssystemet til senere analyse. For at minimere menneskelig skævhed vil al efterbehandling og computeranalyse af digitale film blive udført i det koordinerende IT-center, hvor alle programmører og statistikere bliver blindet for de kliniske, billeddiagnostiske og patologiske data. Off-line analyse af tidsintensitetskurver vil blive udført ved hjælp af Vue-Box, som giver følgende kvantitative parametre: Peak Enhancement (PE), Wash-in Area Under the Curve (Wi-AUC), Rise Time (RT), middelværdi Transittid (mTT), Time To Peak (TTP), Wash-in Rate (WiR) og Wash-in Perfusion Index (WiPI). Softwaren giver også referenceværdier (udtrykt i procenter), der justerer værdisættet for tumorregionen af ​​interesse (ROI) til de parenkymale.

EUS-EG vil også blive udført under sædvanlige EUS-undersøgelser, med to film af 10 sekunders varighed optaget på den indbyggede harddisk (HDD) for at minimere variabilitet og øge gentageligheden af ​​optagelsen. Strain Ratio (SR) og SH (Strain Histogram) vil blive målt; med tre målinger foretaget og optaget på den indlejrede HDD.

Patienterne vil blive fulgt op i mindst seks måneder gennem klinisk undersøgelse, biologiske undersøgelser og transabdominal ultralyd, til sidst med en gentagen spiral CT/EUS efter seks måneder.

For hver patient vil følgende oplysninger blive registreret og uploadet til http://oncobase.umfcv.ro/ (denne hjemmeside har til formål at levere hosting og support til multicentriske undersøgelser; alle registrerede brugere kan få adgang til projektet og indsende data eller uploade filer via en formular, der er defineret og kontrolleret af projektets koordinator):

• Alder
• Køn
• Primær tumorplacering (pancreas hoved eller bugspytkirtel krop og hale)
• Primær tumorstørrelse
• Tumorstatus (metastatisk eller lokalt fremskreden)
• Sted for metastase
• Histologisk karakter
• Serum carcinoembryonalt antigen (CEA) niveau
• Serum kulhydratantigen 19-9 (CA19-9) niveau
• Forudgående galdedræning (tilstedeværelse eller fravær).
• Antitumoralt middel (kemoterapi regime).
• Angiotensinhæmmere (lægemiddel, dosis).
• Parametre for CT-rapporteringsskabelonen for bugspytkirtelkræft
• EUS, CE-EUS, EG-EUS parametre (ekkogenicitet, ekkostruktur, størrelse, tilstedeværelse/fravær af Doppler-effektsignaler, Strain Ratio, Strain Histogram, Peak Enhancement (PE), Wash-in Area Under the Curve (Wi-AUC), Stigetid (RT), gennemsnitlig transittid (mTT), Time To Peak (TTP), Wash-in Rate (WiR) og Wash-in Perfusion Index (WiPI)).