Оценка перфузии с помощью ЭУЗИ с контрастным усилением при местно-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы (PEACE)

Введение и обоснование:

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из наиболее летальных и терапевтически резистентных злокачественных новообразований с мрачным прогнозом, который объясняется поздним клиническим проявлением и относительной химиорезистентностью заболевания.

Даже при идентичных схемах химиотерапии у некоторых пациентов наблюдается улучшение выживаемости и ответа опухоли, в то время как другие пациенты испытывают только неудобство и повышенную токсичность. Было высказано предположение, что бремя лечения не должно добавляться к страданиям пациентов с запущенным раком поджелудочной железы. Таким образом, понимание прогностических факторов перед лечением пациентов противоопухолевыми агентами может быть полезным при отборе тех пациентов, у которых прогнозируется улучшение выживаемости и ответа опухоли после лечения.

Исследования показали, что ангиогенез является важным фактором, влияющим на прогноз солидных опухолей, включая опухоли поджелудочной железы. Методы визуализации с контрастным усилением могут предоставить подробную информацию о васкуляризации опухоли. Эндоскопическое ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CE-EUS) — это новый метод, который позволяет детально охарактеризовать фокальные образования поджелудочной железы. CE-EUS предлагает изображения поджелудочной железы с высоким разрешением, которые намного превосходят изображения, полученные с помощью компьютерной томографии, ультразвука или магнитно-резонансной томографии. CE-EUS может обнаружить внутриопухолевые сосуды в поражениях поджелудочной железы. Одним из контрастных веществ, содержащих фторсодержащий газ, используемых в CE-EUS, является Sonovue®, который является изотоническим, стабильным и устойчивым к давлению, с вязкостью, близкой к вязкости крови. Он не диффундирует во внесосудистое пространство, остающееся в кровеносных сосудах, до тех пор, пока газ не растворится и не будет выведен с выдыхаемым воздухом (контрастное вещество пула крови). Профиль безопасности SonoVue показал очень низкую частоту побочных эффектов; он не нефротоксичен, и частота тяжелой гиперчувствительности аналогична другим контрастным веществам для магнитно-резонансной томографии. Более того, Sono-Vue одобрен для клинического использования в странах Европейского Союза.

Гипотеза о том, что опухоли с внутриопухолевыми сосудами являются химиочувствительными, представляется обоснованной, поскольку лекарственные препараты проникают в опухоли через сосуды. Поэтому возможно, что гипоксическое состояние в опухолевой ткани приводит к химиорезистентности и неблагоприятному прогнозу у больных раком поджелудочной железы, получавших системную химиотерапию. Однако до сих пор неясно, коррелируют ли низковаскуляризированные опухоли с химиорезистентностью и плохим прогнозом. Пациенты с нерезектабельным раком поджелудочной железы имеют особенно плохой прогноз и имеют много тяжелых симптомов. Анализ прогностических факторов до лечения может быть полезен при выборе подходящих кандидатов для химиотерапии и определении стратегии лечения. Например, пациентов с плохим прогнозом лучше всего лечить только поддерживающей терапией из-за их короткой выживаемости. Следовательно, целью исследования PEACE является оценка васкуляризации злокачественных опухолей поджелудочной железы с помощью CE-EUS и уточнение прогностического значения васкуляризации опухоли у пациентов с распространенным РПЖ.

Более того, исследования показали, что ингибирование ангиотензина усиливает доставку лекарств и усиливает действие химиотерапии за счет декомпрессии кровеносных сосудов опухоли. Чаучан и др. продемонстрировали, что ингибитор ангиотензина лозартан снижает продукцию стромального коллагена и гиалуроновой кислоты. Следовательно, лозартан уменьшает солидный стресс в опухолях, что приводит к увеличению сосудистой перфузии. Благодаря этому физическому механизму он может улучшить доставку лекарств и кислорода к опухолям, тем самым потенцируя химиотерапию и уменьшая гипоксию в моделях рака молочной железы и поджелудочной железы. Соответственно, еще одной целью нашего исследования будет изучение корреляции между васкуляризацией опухоли и применением ингибиторов ангиотензина у пациентов, применяющих эти препараты для контроля артериальной гипертензии.

Цели:

Основная цель:

• регистрировать параметры анализа кривой время-интенсивность (TIC), полученные в результате постобработки записей CE-EUS с помощью имеющегося в продаже программного обеспечения, до и после химиотерапии, а также описывать изменения сосудов опухоли после лечения.

Второстепенные цели:

• проспективно определить, можно ли использовать параметры CE-EUS для прогнозирования ответа на лечение у пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. Ответ опухоли будет оцениваться с помощью компьютерной томографии с контрастным усилением в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
• определить корреляцию между параметрами CE-EUS до лечения и общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования
• определить корреляцию между изменениями васкуляризации опухоли и выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью
• оценить количественные параметры эластографии во время эндоУЗИ, до и после системного лечения и определить их корреляцию с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования
• изучить корреляцию между васкуляризацией опухоли и применением ингибиторов ангиотензина.

Дизайн исследования:

Это проспективное, нерандомизированное, одногрупповое, обсервационное, многоцентровое исследование, целью которого является оценка изменений в васкуляризации опухоли с помощью CE-EUS до и после системного лечения у пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы и изучение корреляции между сосудистыми изменениями. ответ на лечение, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.

Всем пациентам с подозрением на новообразования поджелудочной железы будет проведено ЭУЗИ (включая эндоскопическое ультразвуковое исследование и тонкоигольную аспирацию для подтверждения диагноза), ЭУЗИ с последовательной эластографией (ЭГ-ЭУЗИ) и КЭ-ЭУЗИ. Положительный цитологический диагноз будет считаться окончательным доказательством злокачественности новообразования поджелудочной железы. Диагнозы, полученные с помощью тонкоигольной аспирационной ЭУЗИ, будут дополнительно подтверждены в ходе клинического наблюдения в течение не менее 6 месяцев. Компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением будет выполняться в качестве предлечебного стадирования для оценки диагноза рака поджелудочной железы, локального распространения опухоли и наличия отдаленных метастазов и метастазов в лимфатические узлы.

Пациенты с подтвержденным диагнозом рака поджелудочной железы (будут включены как аденокарциномы, так и нейроэндокринные опухоли) будут проходить системное лечение. Выбор конкретной схемы лечения будет осуществляться в соответствии с выбором каждого врача.

Через два месяца после первого курса системной химиотерапии повторят КТ и ЭУЗИ (с последовательными ЭГ-ЭУЗИ и КЭ-ЭУЗИ). КТ будет проводиться для оценки ответа опухоли. Ответ опухоли будет оцениваться в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).

CE-EUS будет выполняться во время обычных исследований EUS, при этом весь фильм (T0-T120) будет записан в формате DICOM на встроенный жесткий диск ультразвуковой системы для последующего анализа. Чтобы свести к минимуму влияние человеческого фактора, вся постобработка и компьютерный анализ цифровых фильмов будут выполняться в координирующем ИТ-центре, при этом все программисты и статистики не будут иметь доступа к клиническим, визуальным и патологическим данным. Автономный анализ кривых время-интенсивность будет выполняться с использованием Vue-Box, который дает следующие количественные параметры: пиковое усиление (PE), площадь размытия под кривой (Wi-AUC), время нарастания (RT), среднее значение. Время прохождения (mTT), время до пика (TTP), скорость промывки (WiR) и индекс перфузии промывки (WiPI). Программное обеспечение также предоставляет справочные значения (выраженные в процентах), выравнивая набор значений для интересующей области опухоли (ROI) с паренхиматозными.

EUS-EG также будет выполняться во время обычных исследований EUS с двумя 10-секундными видеороликами, записанными на встроенный жесткий диск (HDD), чтобы минимизировать вариабельность и повысить повторяемость сбора данных. Будут измеряться коэффициент деформации (SR) и SH (гистограмма деформации); с тремя измерениями, сделанными и записанными на встроенный жесткий диск.

Пациенты будут находиться под наблюдением в течение не менее шести месяцев посредством клинического осмотра, биологических исследований и трансабдоминального УЗИ, в конечном итоге с повторной спиральной КТ / ЭУЗИ через шесть месяцев.

Для каждого пациента следующая информация будет записана и загружена на http://oncobase.umfcv.ro/ (этот веб-сайт предназначен для размещения и поддержки многоцентровых исследований; все зарегистрированные пользователи могут получить доступ к проекту и отправить данные или загрузить файлы через форму, определенную и контролируемую координатором проекта):

• Возраст
• Пол
• Расположение первичной опухоли (головка поджелудочной железы или тело и хвост поджелудочной железы)
• Размер первичной опухоли
• Статус опухоли (метастатическая или местно-распространенная)
• Место метастазирования
• Гистологическая оценка
• Уровень сывороточного карциноэмбрионального антигена (СЕА)
• Уровень сывороточного углеводного антигена 19-9 (CA19-9)
• Предшествующий желчный дренаж (наличие или отсутствие).
• Противоопухолевое средство (схема химиотерапии).
• Ингибиторы ангиотензина (препарат, доза).
• Параметры шаблона отчета по КТ рака поджелудочной железы
• Параметры ЭУЗИ, КЭ-ЭУЗИ, ЭГ-ЭУЗИ (эхогенность, эхоструктура, размер, наличие/отсутствие сигналов энергетического допплера, коэффициент деформации, гистограмма деформации, усиление пика (PE), площадь размытия под кривой (Wi-AUC), Время нарастания (RT), среднее время прохождения (mTT), время до пика (TTP), скорость промывки (WiR) и индекс перфузии промывания (WiPI)).