Evaluación de la perfusión con USE con contraste en el cáncer de páncreas metastásico y localmente avanzado (PEACE)

Introducción y justificación:

El cáncer de páncreas (CP) es una de las neoplasias malignas más letales y terapéuticamente resistentes, con un pronóstico sombrío que se atribuye a la presentación clínica tardía y la relativa quimiorresistencia de la enfermedad.

Incluso con regímenes de quimioterapia idénticos, algunos pacientes experimentan mejoras en la supervivencia y la respuesta del tumor, mientras que otros pacientes solo experimentan molestias y una mayor toxicidad. Se ha sugerido que la carga del tratamiento no debe sumarse al sufrimiento de las personas con cáncer de páncreas avanzado. Por lo tanto, comprender los factores pronósticos antes de tratar a los pacientes con agentes antitumorales puede ser útil para seleccionar a los pacientes que se predice que tendrán una mejor supervivencia y respuesta tumoral después del tratamiento.

Los estudios han demostrado que la angiogénesis es un factor importante que influye en el pronóstico de los tumores sólidos, incluidos los tumores pancreáticos. Los métodos de obtención de imágenes con contraste pueden ofrecer información detallada sobre la vascularización del tumor. La ecografía endoscópica con contraste (CE-EUS) es un nuevo método que permite la caracterización detallada de las masas pancreáticas focales. CE-EUS ofrece imágenes de alta resolución del páncreas que superan con creces las obtenidas por tomografía computarizada, ultrasonido o resonancia magnética. CE-EUS puede detectar vasos intratumorales en las lesiones pancreáticas. Uno de los agentes de contraste que contienen fluorogas que se utilizan en la CE-EUS es Sonovue®, que es isotónico, estable y resistente a la presión, con una viscosidad similar a la sangre. No se difunde hacia el compartimento extravascular que queda dentro de los vasos sanguíneos hasta que el gas se disuelve y se elimina en el aire espirado (agente de contraste del charco de sangre). El perfil de seguridad de SonoVue mostró una incidencia muy baja de efectos secundarios; no es nefrotóxico y la incidencia de hipersensibilidad severa es similar a la de otros agentes de contraste para resonancia magnética. Además, Sono-Vue está aprobado para uso clínico en países de la Unión Europea.

La hipótesis de que los tumores con vasos intratumorales son quimiosensibles parece razonable porque los fármacos penetran en los tumores a través de los vasos. Por lo tanto, es posible que la condición hipóxica en el tejido tumoral provoque quimiorresistencia y mal pronóstico en pacientes con carcinoma pancreático que recibieron quimioterapia sistémica. Sin embargo, aún no está claro si los tumores poco vascularizados se correlacionan con la quimiorresistencia y el mal pronóstico. Los pacientes con cáncer de páncreas no resecable tienen un pronóstico especialmente malo y presentan muchos síntomas graves. El análisis de los factores pronósticos antes del tratamiento puede ser útil para seleccionar candidatos adecuados para la quimioterapia y determinar las estrategias de tratamiento. Por ejemplo, los pacientes que tienen un mal pronóstico pueden recibir un mejor tratamiento solo con atención de apoyo debido a su corta supervivencia. En consecuencia, el objetivo del estudio PEACE es evaluar la vascularización de los tumores malignos de páncreas con CE-EUS y aclarar el valor pronóstico de la vascularización tumoral en pacientes con CP avanzado.

Además, los estudios han demostrado que la inhibición de la angiotensina mejora la administración del fármaco y potencia la quimioterapia al descomprimir los vasos sanguíneos del tumor. Chauchan et al. demostraron que el inhibidor de la angiotensina losartán reduce la producción de colágeno y hialuronano en el estroma. En consecuencia, losartan reduce el estrés sólido en los tumores, lo que resulta en un aumento de la perfusión vascular. A través de este mecanismo físico, puede mejorar el suministro de fármacos y oxígeno a los tumores, potenciando así la quimioterapia y reduciendo la hipoxia en modelos de cáncer de mama y de páncreas. Por ello, otro objetivo de nuestro estudio será examinar la correlación entre la vascularización tumoral y el uso de inhibidores de la angiotensina en pacientes que utilizan estos fármacos para el control de la hipertensión arterial.

Objetivos:

Objetivo primario:

• registrar parámetros derivados del análisis de la curva de intensidad de tiempo (TIC), obtenidos del posprocesamiento de registros de CE-EUS con un software comercialmente disponible, antes y después de la quimioterapia y describir los cambios tumorales en la vascularización después del tratamiento.

Objetivos secundarios:

• para determinar prospectivamente si los parámetros CE-EUS se pueden utilizar para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y localmente avanzado. La respuesta tumoral se evaluará mediante tomografía computarizada con contraste, según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
• para determinar la correlación entre los parámetros CE-EUS antes del tratamiento y la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión
• para determinar la correlación entre los cambios en la vascularización del tumor y la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general
• evaluar los parámetros cuantitativos de la elastografía durante la USE, antes y después del tratamiento sistémico y determinar su correlación con la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión
• examinar la correlación entre la vascularización del tumor y el uso de inhibidores de la angiotensina.

Diseño del estudio:

Este es un estudio prospectivo, no aleatorizado, de un solo brazo, observacional y multicéntrico que tiene como objetivo evaluar los cambios en la vascularización del tumor mediante CE-EUS antes y después del tratamiento sistémico en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico y examinar la correlación entre los cambios vasculares. y respuesta al tratamiento, supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

A todos los pacientes con sospecha de masas pancreáticas se les realizará USE (incluyendo ecografía endoscópica-aspiración con aguja fina para confirmación diagnóstica), con elastografía secuencial USE (EG-EUS) y CE-EUS. Un diagnóstico citológico positivo se tomará como prueba final de malignidad de la masa pancreática. Los diagnósticos obtenidos por USE-aspiración con aguja fina se verificarán posteriormente durante un seguimiento clínico de al menos 6 meses. Se realizará una tomografía computarizada (TC) con contraste como estudio de estadificación previo al tratamiento para evaluar el diagnóstico de cáncer de páncreas, la extensión local del tumor y la presencia de metástasis a distancia y en los ganglios linfáticos.

Los pacientes con diagnóstico confirmado de cáncer de páncreas (se incluirán tanto adenocarcinomas como tumores neuroendocrinos) recibirán tratamiento sistémico. La selección del régimen de tratamiento específico estará de acuerdo con la elección de cada médico.

Dos meses después del primer ciclo de quimioterapia sistémica, se repetirán la TC y la USE (con EG-EUS y CE-EUS secuenciales). Se realizará una TC para evaluar la respuesta del tumor. La respuesta tumoral se evaluará de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).

CE-EUS se realizará durante los exámenes EUS habituales, con la película completa (T0-T120s) grabada en formato DICOM en el disco duro integrado del sistema de ultrasonido, para su posterior análisis. Para minimizar el sesgo humano, todo el procesamiento posterior y el análisis informático de las películas digitales se realizarán dentro del Centro de TI coordinador, y todos los programadores y estadísticos estarán cegados a los datos clínicos, de imágenes y patológicos. El análisis fuera de línea de las curvas de tiempo-intensidad se realizará mediante Vue-Box, que produce los siguientes parámetros cuantitativos: mejora máxima (PE), área de lavado bajo la curva (Wi-AUC), tiempo de subida (RT), media Tiempo de tránsito (mTT), tiempo hasta el pico (TTP), tasa de lavado (WiR) e índice de perfusión de lavado (WiPI). El software también proporciona valores referenciados (expresados ​​en porcentajes), alineando el conjunto de valores para la Región de interés (ROI) del tumor con los del parénquima.

EUS-EG también se realizará durante los exámenes EUS habituales, con dos películas de 10 segundos grabadas en la unidad de disco duro (HDD) integrada para minimizar la variabilidad y aumentar la repetibilidad de la adquisición. Se medirá la relación de deformación (SR) y SH (histograma de deformación); con tres mediciones realizadas y registradas en el disco duro integrado.

Los pacientes serán seguidos durante al menos seis meses a través de examen clínico, exámenes biológicos y ecografía transabdominal, eventualmente con una repetición de TC/USE espiral después de seis meses.

Para cada paciente, la siguiente información se registrará y cargará en http://oncobase.umfcv.ro/ (este sitio web tiene como objetivo brindar alojamiento y soporte para estudios multicéntricos; todos los usuarios registrados pueden acceder al proyecto y enviar los datos o cargar archivos a través de un formulario definido y controlado por el coordinador del proyecto):

• Años
• Género
• Ubicación del tumor primario (cabeza pancreática o cuerpo y cola pancreáticos)
• Tamaño del tumor primario
• Estado del tumor (metastásico o localmente avanzado)
• Sitio de metástasis
• Grado histológico
• Nivel sérico de antígeno carcinoembrionario (CEA)
• Nivel de antígeno carbohidrato sérico 19-9 (CA19-9)
• Drenaje biliar previo (presencia o ausencia).
• Agente antitumoral (régimen de quimioterapia).
• Inhibidores de la angiotensina (fármaco, dosis).
• Parámetros de la plantilla de informe de TC de cáncer de páncreas
• Parámetros EUS, CE-EUS, EG-EUS (ecogenicidad, ecoestructura, tamaño, presencia/ausencia de señales Doppler de potencia, relación de deformación, histograma de deformación, realce máximo (PE), área de lavado bajo la curva (Wi-AUC), tiempo de subida (RT), tiempo de tránsito medio (mTT), tiempo hasta el pico (TTP), tasa de lavado (WiR) e índice de perfusión de lavado (WiPI)).