Avaliação da perfusão com EUS com contraste em câncer de pâncreas localmente avançado e metastático (PEACE)

Introdução e justificativa:

O câncer de pâncreas (CP) é uma das neoplasias malignas mais letais e terapeuticamente resistentes, com prognóstico sombrio atribuído à apresentação clínica tardia e à relativa quimiorresistência da doença.

Mesmo com regimes de quimioterapia idênticos, alguns pacientes experimentam melhorias na sobrevida e na resposta do tumor, enquanto outros pacientes experimentam apenas inconveniência e aumento da toxicidade. Tem sido sugerido que o fardo do tratamento não deve ser adicionado ao sofrimento daqueles com câncer pancreático avançado. Portanto, entender os fatores prognósticos antes de tratar os pacientes com agentes antitumorais pode ser útil para selecionar os pacientes com previsão de melhora na sobrevida e na resposta do tumor após o tratamento.

Estudos têm mostrado que a angiogênese é um fator importante que influencia o prognóstico de tumores sólidos, incluindo tumores pancreáticos. Os métodos de imagem com contraste podem oferecer informações detalhadas sobre a vascularização do tumor. A ultrassonografia endoscópica com contraste (CE-EUS) é um novo método que permite a caracterização detalhada de massas pancreáticas focais. O CE-EUS oferece imagens de alta resolução do pâncreas que superam em muito as obtidas por tomografia computadorizada, ultrassom ou ressonância magnética. CE-EUS pode detectar vasos intratumorais nas lesões pancreáticas. Um dos agentes de contraste contendo gás fluorado usado na CE-EUS é o Sonovue®, que é isotônico, estável e resistente à pressão, com viscosidade semelhante ao sangue. Não se difunde para o compartimento extravascular permanecendo nos vasos sanguíneos até que o gás se dissolva e seja eliminado no ar expirado (agente de contraste em poça de sangue). O perfil de segurança do SonoVue mostrou uma incidência muito baixa de efeitos colaterais; não é nefrotóxico e a incidência de hipersensibilidade grave é semelhante a outros agentes de contraste para ressonância magnética. Além disso, o Sono-Vue é aprovado para uso clínico em países da União Européia.

A hipótese de que tumores com vasos intratumorais são quimiossensíveis parece ser razoável porque as drogas penetram nos tumores através dos vasos. Portanto, é possível que a condição hipóxica no tecido tumoral leve à quimiorresistência e mau prognóstico em pacientes com carcinoma pancreático que receberam quimioterapia sistêmica. No entanto, ainda não está claro se os tumores pouco vascularizados se correlacionam com a quimiorresistência e mau prognóstico. Pacientes com câncer pancreático irressecável têm um prognóstico especialmente ruim e muitos sintomas graves. A análise dos fatores prognósticos antes do tratamento pode ser útil na seleção de candidatos apropriados para quimioterapia e na determinação de estratégias de tratamento. Por exemplo, pacientes com prognóstico ruim podem ser tratados melhor apenas com cuidados de suporte devido à sua curta sobrevida. Consequentemente, o objetivo do estudo PEACE é avaliar a vascularização de tumores malignos pancreáticos com CE-EUS e esclarecer o valor prognóstico da vascularização tumoral em pacientes com CP avançado.

Além disso, estudos demonstraram que a inibição da angiotensina aumenta a liberação de drogas e potencializa a quimioterapia pela descompressão dos vasos sanguíneos tumorais. Chauchan et ai. demonstraram que o inibidor de angiotensina losartan reduz a produção de colágeno estromal e hialuronano. Consequentemente, a losartana reduz o estresse sólido em tumores, resultando em aumento da perfusão vascular. Através deste mecanismo físico, pode melhorar a entrega de drogas e oxigênio aos tumores, potencializando assim a quimioterapia e reduzindo a hipóxia em modelos de câncer de mama e pâncreas. Nesse sentido, outro objetivo de nosso estudo será examinar a correlação entre a vascularização tumoral e o uso de inibidores de angiotensina em pacientes em uso dessas drogas para controle da hipertensão arterial.

Objetivos.

Objetivo primário:

• registrar os parâmetros derivados da análise da curva tempo-intensidade (TIC), obtidos a partir do pós-processamento dos registros de CE-EUS com um software disponível comercialmente, antes e depois da quimioterapia e descrever as alterações tumorais na vascularização após o tratamento.

Objetivos Secundários:

• determinar prospectivamente se os parâmetros CE-EUS podem ser usados ​​para prever a resposta ao tratamento em pacientes com câncer pancreático localmente avançado e metastático. A resposta tumoral será avaliada por tomografia computadorizada com contraste, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• determinar a correlação entre os parâmetros CE-EUS antes do tratamento e sobrevida global e sobrevida livre de progressão
• para determinar a correlação entre alterações na vascularização do tumor e sobrevida livre de progressão e sobrevida global
• avaliar os parâmetros quantitativos da elastografia durante a EUS, antes e após o tratamento sistêmico e determinar sua correlação com a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão
• examinar a correlação entre a vascularização tumoral e o uso de inibidores de angiotensina.

Design de estudo:

Este é um estudo prospectivo, não randomizado, de braço único, observacional e multicêntrico com o objetivo de avaliar alterações na vascularização do tumor usando CE-EUS antes e após o tratamento sistêmico em pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado e metastático e examinar a correlação entre alterações vasculares e resposta ao tratamento, sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Todos os pacientes com suspeita de massas pancreáticas serão submetidos a EUS (incluindo aspiração com agulha fina por ultrassonografia endoscópica para confirmação do diagnóstico), com elastografia sequencial EUS (EG-EUS) e CE-EUS. Um diagnóstico citológico positivo será tomado como prova final de malignidade da massa pancreática. Os diagnósticos obtidos por aspiração com agulha fina EUS serão posteriormente verificados durante um acompanhamento clínico de pelo menos 6 meses. A tomografia computadorizada (TC) com contraste será realizada como estudo de estadiamento pré-tratamento para avaliar o diagnóstico de câncer pancreático, a extensão local do tumor e a presença de metástases distantes e linfonodais.

Pacientes com diagnóstico confirmado de câncer de pâncreas (tanto adenocarcinomas quanto tumores neuroendócrinos serão incluídos) serão submetidos a tratamento sistêmico. A seleção do regime de tratamento específico será de acordo com a escolha individual dos médicos.

Dois meses após o primeiro curso de quimioterapia sistêmica, TC e EUS (com sequencial EG-EUS e CE-EUS) serão repetidos. A TC será realizada para avaliar a resposta do tumor. A resposta do tumor será avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

O CE-EUS será realizado durante os exames de EUS usuais, com todo o filme (T0-T120s) gravado em formato DICOM no HDD embutido do sistema de ultrassom, para análise posterior. A fim de minimizar o viés humano, todo o pós-processamento e análise computadorizada de filmes digitais será realizado no Centro de TI coordenador, com todos os programadores e estatísticos cegos para os dados clínicos, de imagem e patológicos. A análise off-line das curvas de tempo-intensidade será realizada usando o Vue-Box, que produz os seguintes parâmetros quantitativos: Peak Enhancement (PE), Wash-in Area Under the Curve (Wi-AUC), Rise Time (RT), média Tempo de Trânsito (mTT), Tempo até o Pico (TTP), Taxa de Lavagem (WiR) e Índice de Perfusão de Lavagem (WiPI). O software também fornece valores referenciados (expressos em porcentagens), alinhando o conjunto de valores da Região de interesse (ROI) do tumor aos do parênquima.

A EUS-EG também será realizada durante os exames de EUS usuais, com dois filmes de 10 segundos gravados na unidade de disco rígido (HDD) incorporada para minimizar a variabilidade e aumentar a repetibilidade da aquisição. Strain Ratio (SR) e SH (Strain Histogram) serão medidos; com três medições feitas e gravadas no HDD embutido.

Os pacientes serão acompanhados por pelo menos seis meses por meio de exame clínico, exames biológicos e ultrassonografia transabdominal, eventualmente com repetição de TC espiral / EUS após seis meses.

Para cada paciente, as seguintes informações serão registradas e enviadas para http://oncobase.umfcv.ro/ (este site visa fornecer hospedagem e suporte para estudos multicêntricos; todos os usuários cadastrados podem acessar o projeto e enviar os dados ou fazer upload de arquivos através de um formulário definido e controlado pelo coordenador do projeto):

• Idade
• Gênero
• Localização primária do tumor (cabeça do pâncreas ou corpo e cauda do pâncreas)
• tamanho do tumor primário
• Status do tumor (metastático ou localmente avançado)
• Local da metástase
• grau histológico
• Nível sérico de antígeno carcinoembrionário (CEA)
• Nível de antígeno de carboidrato sérico 19-9 (CA19-9)
• Drenagem biliar prévia (presença ou ausência).
• Agente antitumoral (regime de quimioterapia).
• Inibidores da angiotensina (droga, dose).
• Parâmetros do modelo de relatório de TC de câncer de pâncreas
• Parâmetros EUS, CE-EUS, EG-EUS (ecogenicidade, ecoestrutura, tamanho, presença/ausência de sinais Doppler de potência, Strain Ratio, Strain Histogram, Peak Enhancement (PE), Wash-in Area Under the Curve (Wi-AUC), Tempo de subida (RT), Tempo médio de trânsito (mTT), Tempo até o pico (TTP), Taxa de lavagem (WiR) e Índice de perfusão de lavagem (WiPI)).