Forebyggelse af UV-induceret apoptose af koffein (Caff2)

Koffein er en verdensomspændende kostbestanddel. Det forekommer i en række forskellige drikkevarer såsom kaffe, te, læskedrikke og kakaodrikke og i chokoladebaserede fødevarer. I USA er der rapporteret et gennemsnitligt indtag af koffein på 200 mg/d hos 80 % af voksne, svarende til mængden i to 5-ounce kopper kaffe eller fire sodavand. En ny interesse for koffein i oftalmologi dukkede op med den observation, at koffein hæmmer kataraktogenese.

Grå stær er den førende årsag til blindhed på verdensplan, og indtil nu er der intet godkendt lægemiddel til at forhindre grå stær. UVR-B-stråling er blevet identificeret som en af ​​de største risikofaktorer for aldersrelateret grå stær. In vitro viste Varma, at koffein bevarer ATP-niveauer og GSH-niveauer i linsen, når de udsættes for UVR-B og yderligere opretholder tilstanden af ​​gennemsigtighed i linsen. Varma antog desuden, at dens beskyttende virkning i linsen skyldes dens evne til at opfange reaktive oxygenarter (ROS) og til at undertrykke forhøjelse af toksiske mikroRNA'er og deraf følgende gendæmpning. I den galaktosemiske rottemodel påviste Varma, at topisk koffein in vivo hæmmede dannelsen af ​​galactosekatarakt og forhindrede apoptose af linseepitelceller.

En yderligere undersøgelse præsenterede bevis for, at topisk koffein også forhindrer in vivo UVR-B-induceret katarakt og hæmmer apoptose af linseepitelceller. Efterforskerne estimerede koffeins beskyttelsesfaktor (PF) til 1,23. PF er identisk med PF for solcremer; forholdet mellem tærskeldosis af det toksiske middel og tærskeldosis uden det toksiske middel. PF observeret for topisk anvendt koffein var højere end PF observeret for henholdsvis peroralt administreret vitamin E (PF: 1,14) og vitamin C (PF: 1). Kun Grx-genet giver en højere PF (PF 1,3). Dette understøtter kraftigt, at koffein har en vigtig antioxidantkapacitet in vivo.

Op til 99 % af koffein absorberes gastrointestinalt, og farmakokinetikken er sammenlignelig efter oral og i.v. administration. I leveren metaboliseres koffein af leverenzymer, der tilhører cytokrom P-450-familien, hovedsageligt CYP1A2. Hovedmetabolitter som 1-methylxanthin og 1-methylurinsyre blev rapporteret at stadig have signifikant antioxidantaktivitet. For nylig bekræftede en undersøgelse kaffens beskyttende effekt kombineret med yderligere antioxidanter mod aldersrelateret grå stær. Dens hydrofobe egenskaber tillader koffeinpassage over alle biologiske membraner. En yderligere undersøgelse viste, at koffein efter oral indtagelse ophobes i linseepitelet.

Linseepitelet spiller en stor rolle i at balancere vand, ioner og den metaboliske homeostase. Derudover genererer de spirende celler i linseepitelet et reservoir til linsefibercellegenerering. UVR-B-stråling absorberes af proteiner og DNA i linseepitelet og underliggende linsefibre, hvilket forårsager skade på cellerne. Når epitelceller er beskadiget, forstyrres linsens vækst og gennemsigtighed. Michael et al. demonstrerede udseendet af apoptotiske linseceller efter in vivo eksponering for UVR-B med transmissionselektronmikroskopi. Der blev ikke fundet nekrotiske celler ved tærskeldosis. Vi fandt et toppunkt for Apoptose timer efter UVR-B eksponering.

Den foreliggende undersøgelse har til formål at undersøge, om koffeinakkumulering i humane linseepitelceller efter oral koffeinindtagelse er tilstrækkelig til at forhindre eksperimentel ultraviolet stråling induceret apoptose.