Kliniske, neurokognitive og følelsesmæssige virkninger af psilocybin hos deprimerede patienter - Bevis for koncept

Major depressive disorder (MDD) er en af ​​verdens største bidragsydere til den globale sygdomsbyrde, og MDD påvirker omkring 17 % af den schweiziske befolkning (Tomonaga et al. 2013). Det er en kronisk tilstand og kan medføre, at den ramte lider meget og fungerer dårligt på arbejdet, i skolen og i familien. Mere end 1.000 selvmord blev registreret i Schweiz i 2014, omkring 90 % af disse dødsfald var relateret til depression eller andre psykiatriske problemer. Selvmord er den næststørste dødsårsag hos personer i alderen 15-24 år (Insel & Charney 2003).

Nuværende farmakoterapier, herunder monoaminergvirkende antidepressiva, kræver forlænget administration (uger hvis ikke måneder) for klinisk forbedring. Denne forsinkelsestid samt en høj ikke-responsrate understreger behovet for bedre og hurtigere virkende antidepressiv medicin. Imidlertid har psykofarmakologisk forskning stort set undladt at producere nye og mere effektive behandlingsmuligheder for MDD siden årtier. Avancerede farmaceutiske antidepressiva bør ideelt set lette den psykoterapeutiske proces for patienter, reducere den tid, hvor antidepressiv effekt begynder, og primære neuroplastiske tilpasninger, der er relevante for symptomforbedring. Sådanne nye terapier er meget nødvendige og vil løse dette skadelige folkesundhedsproblem, især hos behandlingsresistente patienter.

Tidlige kliniske undersøgelser med anvendelse af den psykotrope forbindelse psilocybin (4-phosphoryloxy-N,N-dimethyltryptamin) som et supplement til psykoterapi rapporterede en signifikant forbedring af kliniske symptomer ved depression og angstlidelse (Leuner 1961, 1981). Psilocybin er det vigtigste psykoaktive princip i gruppen af ​​hallucinogene svampe (Hofmann 1968), almindeligvis kendt som magiske svampe, og fungerer som delvis agonist ved kortikale og subkortikale serotonin 5-HT2A- og 5-HT1A-receptorer. Ved moderate doser producerer psilocybin en drømmelignende bevidsthedstilstand (Kraehenmann et al. 2016) karakteriseret ved perceptuelle ændringer, forbedret humør, lettet selvbiografisk hukommelseserindring og en ændring af perspektiv på selvet (Leuner 1981; Studerus et al. 2011 ). Nylige kliniske undersøgelser, der anvender placebokontrollerede designs, understøtter og udvider disse tidlige fund ved at vise, at en enkelt dosis psilocybin fører til en hurtig og vedvarende reduktion af angst og depression samt en forbedring af livskvaliteten hos fremskredne cancerpatienter (Griffiths 2015, Grob et al. 2011). Ydermere viste et nyligt åbent gennemførlighedsstudie hurtigt indsættende, vedvarende symptomforbedringer over 3 uger hos et lille udvalg af behandlingsresistente deprimerede patienter efter to psilocybinbehandlingssessioner (Carhart-Harris et al. 2016). Akkumulerende beviser fra farmakologiske og neuroimaging undersøgelser tyder på, at psilocybin kan producere sine antidepressive virkninger via aktivering af 5-HT2A-receptorer placeret i præfrontale-limbiske strukturer, som også er impliceret i patofysiologien af ​​depression (Kraehenmann & Vollenweider et al. 2015; Vollenweider und Kometer Disner et al. 2011). Derudover tyder molekylære undersøgelser på, at den vedvarende symptomforbedring efter en enkelt dosis psilocybin kan medieres gennem nedstrømseffekter på glutamatsystemet og en efterfølgende aktivering af neuroplastiske faktorer såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) (Catlow et al. 2013) , Barre et al. 2016).

Det nuværende kliniske forsøg har til formål at undersøge de formodede antidepressive virkninger af en enkelt moderat dosis psilocybin (0,215 mg/kg) hos patienter, der lider af MDD ved at anvende et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret design. De specifikke mål med dette projekt er: 1. At undersøge om psilocybin i kombination med kortvarig fokuseret psykoterapi vil reducere kernesymptomer hos patienter med MDD. 2. Brug af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til longitudinelt at vurdere, om en enkelt dosis psilocybin vil postakut ændre den negative følelsesbehandlingsbias hos patienter med MDD, og ​​om ændringen i følelsesbehandlingsbias vil forudsige efterfølgende symptomforbedring. Derudover vil efterforskerne analysere, om psilocybin vil føre til vedvarende ændringer i funktionel neuronal netværksforbindelse (FC), f.eks. i amygdala-præfrontal FC. 3. At undersøge om psilocybin vil øge BDNF-plasmakoncentrationen og om ændringen i BDNF er relateret til ændringer i fMRI-markører og den efterfølgende humørforbedring.

Nylige anmeldelser indikerer, at nedsat neuroplasticitet er kernen i de patofysiologiske stemninger og stress-relaterede lidelser. Nuværende tilgængelige antidepressiva er blevet udviklet med det formål at give symptomlindring frem for at målrette mod neuroplastiske svækkelser. I modsætning hertil bygger det foreliggende forslag på lovende nye resultater om, at en enkelt dosis psilocybin, formentlig via en 5-HT2A-receptor-drevet glutamaterg mekanisme, fører til en hurtig forbedring af neuronal modstandskraft og til en ændring i funktionen af ​​neuronale netværk, der ligger bagved. depressive symptomer og adfærd. Målretning af neuroplasticitet med sådanne nye tilgange ser ud til at være vigtig for at vende kognitive skemata og følelsesbehandlingsforstyrrelser, fremme varige forbedringer i humør og kognitiv fleksibilitet (Krystal et al. 2009).

Forventet værdi: dette er det første randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg (RCT) af psilocybinbehandling ved MDD. Ved at bruge state-of-the-art adfærds-, neuroimaging- og neuroplasticitetsmetodologi vil resultaterne af denne undersøgelse hjælpe med at belyse akut nødvendige nye behandlingsmekanismer i MDD. Skulle det vise sig, at en enkelt moderat dosis psilocybin vs. placebo i forbindelse med psykoterapi hurtigt og vedvarende kan reducere depressive symptomer, vil dette være et stort gennembrud i at finde en ny og hurtigt virkende behandlingsstrategi hos deprimerede patienter. Derfor vil resultaterne af denne undersøgelse have stor indflydelse på området for farmakologisk forskning i ny antidepressiv medicin.