Klinische, neurokognitive und emotionale Wirkungen von Psilocybin bei depressiven Patienten – Proof of Concept

Major Depression (MDD) ist einer der weltweit größten Verursacher der globalen Krankheitslast und MDD betrifft rund 17 % der Schweizer Bevölkerung (Tomonaga et al. 2013). Sie ist eine chronische Erkrankung und kann dazu führen, dass der Betroffene im Beruf, in der Schule und in der Familie stark leidet und schlecht funktioniert. Mehr als 1'000 Suizide wurden 2014 in der Schweiz registriert, rund 90% dieser Todesfälle standen im Zusammenhang mit Depressionen oder anderen psychiatrischen Problemen. Selbstmord ist die zweithäufigste Todesursache bei Personen im Alter von 15 bis 24 Jahren (Insel & Charney 2003).

Gegenwärtige Pharmakotherapien, einschließlich monoaminerg wirkender Antidepressiva, erfordern eine verlängerte Verabreichung (Wochen, wenn nicht Monate) für eine klinische Besserung. Diese Verzögerungszeit sowie eine hohe Non-Response-Rate unterstreichen die Notwendigkeit besserer und schneller wirkender Antidepressiva. Die psychopharmakologische Forschung hat es jedoch seit Jahrzehnten weitgehend versäumt, neue und wirksamere Behandlungsoptionen für MDD hervorzubringen. Fortschrittliche pharmazeutische Antidepressiva sollten idealerweise den psychotherapeutischen Prozess für Patienten erleichtern, den zeitlichen Beginn der antidepressiven Wirksamkeit verkürzen und neuroplastische Anpassungen fördern, die für die Symptomverbesserung relevant sind. Solche neuartigen Therapeutika werden dringend benötigt und würden dieses nachteilige Problem der öffentlichen Gesundheit angehen, insbesondere bei behandlungsresistenten Patienten.

Frühe klinische Studien mit der psychotropen Verbindung Psilocybin (4-Phosphoryloxy-N,N-dimethyltryptamin) als Zusatz in der Psychotherapie berichteten über eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptome bei Depressionen und Angststörungen (Leuner 1961, 1981). Psilocybin ist das wichtigste psychoaktive Prinzip der Gruppe der halluzinogenen Pilze (Hofmann 1968), allgemein bekannt als Magic Mushrooms, und wirkt als partieller Agonist an kortikalen und subkortikalen Serotonin-5-HT2A- und 5-HT1A-Rezeptoren. Bei moderaten Dosen erzeugt Psilocybin einen traumähnlichen Bewusstseinszustand (Kraehenmann et al. 2016), der durch Wahrnehmungsänderungen, verbesserte Stimmung, erleichterte autobiografische Erinnerung und einen Perspektivwechsel auf das Selbst gekennzeichnet ist (Leuner 1981; Studerus et al. 2011 ). Jüngste klinische Studien mit placebokontrollierten Designs unterstützen und erweitern diese frühen Erkenntnisse, indem sie zeigen, dass eine Einzeldosis Psilocybin zu einer schnellen und anhaltenden Verringerung von Angst und Depression sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium führt (Griffiths 2015, Grob ua 2011). Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Open-Label-Machbarkeitsstudie schnell einsetzende, anhaltende Symptomverbesserungen über 3 Wochen bei einer kleinen Stichprobe von behandlungsresistenten depressiven Patienten nach zwei Behandlungssitzungen mit Psilocybin (Carhart-Harris et al. 2016). Immer mehr Beweise aus pharmakologischen und bildgebenden Studien deuten darauf hin, dass Psilocybin seine antidepressive Wirkung über die Aktivierung von 5-HT2A-Rezeptoren entfalten könnte, die sich in präfrontal-limbischen Strukturen befinden, die auch an der Pathophysiologie der Depression beteiligt sind (Kraehenmann & Vollenweider et al. 2015; Vollenweider und Kometer 2010 ; Disner ua 2011). Darüber hinaus deuten molekulare Studien darauf hin, dass die anhaltende Symptomverbesserung nach einer Einzeldosis Psilocybin möglicherweise durch nachgelagerte Wirkungen auf das Glutamatsystem und eine anschließende Aktivierung neuroplastischer Faktoren wie dem vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF) vermittelt wird (Catlow et al. 2013 , Barre et al. 2016).

Die vorliegende klinische Studie zielt darauf ab, die mutmaßlichen antidepressiven Wirkungen einer moderaten Einzeldosis Psilocybin (0,215 mg/kg) bei Patienten mit MDD zu untersuchen, indem ein randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design angewendet wird. Die konkreten Ziele dieses Projekts sind: 1. Es sollte untersucht werden, ob Psilocybin in Kombination mit kurzfristiger fokussierter Psychotherapie die Kernsymptome bei Patienten mit MDD reduziert. 2. Verwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) zur Längsschnittbeurteilung, ob eine Einzeldosis Psilocybin die negative Emotionsverarbeitungsverzerrung bei Patienten mit MDD postakut verändert und ob die Änderung der Emotionsverarbeitungsverzerrung eine nachfolgende Symptomverbesserung vorhersagt. Darüber hinaus werden die Forscher analysieren, ob Psilocybin zu nachhaltigen Veränderungen der funktionellen neuronalen Netzwerkkonnektivität (FC) führen wird, z. im amygdala-präfrontalen FC. 3. Um zu untersuchen, ob Psilocybin die BDNF-Plasmakonzentration erhöht und ob die Veränderung von BDNF mit Veränderungen der fMRI-Marker und der daraus resultierenden Stimmungsverbesserung zusammenhängt.

Jüngste Übersichtsarbeiten zeigen, dass eine beeinträchtigte Neuroplastizität der Kern der Pathophysiologie von Stimmungen und stressbedingten Störungen ist. Derzeit verfügbare Antidepressiva wurden mit dem Ziel entwickelt, die Symptome zu lindern, anstatt auf neuroplastische Beeinträchtigungen abzuzielen. Im Gegensatz dazu baut der vorliegende Vorschlag auf vielversprechenden neuen Erkenntnissen auf, dass eine Einzeldosis von Psilocybin, vermutlich über einen 5-HT2A-Rezeptor-gesteuerten glutamatergen Mechanismus, zu einer schnellen Steigerung der neuronalen Belastbarkeit und einer Veränderung der Funktion der zugrunde liegenden neuronalen Netzwerke führt depressive Symptome und Verhalten. Die Ausrichtung auf Neuroplastizität mit solchen neuartigen Ansätzen scheint wichtig zu sein, um kognitive Schemata und Verzerrungen der Emotionsverarbeitung umzukehren und dauerhafte Verbesserungen der Stimmung und kognitiven Flexibilität zu fördern (Krystal et al. 2009).

Erwarteter Wert: Dies ist die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie (RCT) zur Psilocybin-Behandlung bei MDD. Unter Verwendung modernster Verhaltens-, Neuroimaging- und Neuroplastizitätsmethodik werden die Ergebnisse dieser Studie dazu beitragen, dringend benötigte neue Behandlungsmechanismen bei MDD aufzuklären. Sollte sich herausstellen, dass eine moderate Einzeldosis Psilocybin im Vergleich zu Placebo in Verbindung mit Psychotherapie depressive Symptome schnell und nachhaltig reduzieren kann, wird dies ein wichtiger Durchbruch bei der Suche nach einer neuen und schnell wirkenden Behandlungsstrategie für depressive Patienten sein. Daher werden die Ergebnisse dieser Studie einen großen Einfluss auf das Gebiet der pharmakologischen Forschung zu neuartigen Antidepressiva haben.