Klinické, neurokognitivní a emocionální účinky psilocybinu u pacientů s depresí – důkaz konceptu

Velká depresivní porucha (MDD) je jedním z největších světových přispěvatelů ke globální zátěži nemocí a MDD postihuje přibližně 17 % švýcarské populace (Tomonaga et al. 2013). Jde o chronický stav a může způsobit, že postižený velmi trpí a špatně funguje v práci, ve škole a v rodině. V roce 2014 bylo ve Švýcarsku zaznamenáno více než 1 000 sebevražd, asi 90 % těchto úmrtí souviselo s depresí nebo jinými psychiatrickými problémy. Sebevražda je druhou nejčastější příčinou smrti u jedinců ve věku 15-24 let (Insel & Charney 2003).

Současné farmakoterapie, včetně monoaminergně působících antidepresiv, vyžadují pro klinické zlepšení dlouhodobé podávání (týdny, ne-li měsíce). Tato doba zpoždění, stejně jako vysoká míra non-response, zdůrazňuje potřebu lepších a rychleji působících antidepresiv. Psychofarmakologický výzkum však po desetiletí z velké části nedokázal vytvořit nové a účinnější možnosti léčby MDD. Pokročilá farmaceutická antidepresiva by v ideálním případě měla pacientům usnadnit psychoterapeutický proces, zkrátit dobu nástupu antidepresivní účinnosti a připravit neuroplastické adaptace relevantní pro zlepšení symptomů. Taková nová terapeutika jsou velmi potřebná a řešila by tento škodlivý problém veřejného zdraví, zejména u pacientů rezistentních na léčbu.

Časné klinické studie používající psychotropní sloučeninu psilocybin (4-fosforyloxy-N,N-dimethyltryptamin) jako doplněk v psychoterapii uváděly významné zlepšení klinických příznaků u deprese a úzkostné poruchy (Leuner 1961, 1981). Psilocybin je hlavním psychoaktivním principem skupiny halucinogenních hub (Hofmann 1968), běžně známých jako magické houby, a působí jako částečný agonista na kortikálních a subkortikálních serotoninových 5-HT2A a 5-HT1A receptorech. Při mírných dávkách psilocybin vyvolává stav vědomí podobný snu (Kraehenmann et al. 2016) charakterizovaný percepčními změnami, zlepšenou náladou, usnadněným vybavováním autobiografické paměti a změnou pohledu na sebe sama (Leuner 1981; Studerus et al. 2011 ). Nedávné klinické studie využívající placebem kontrolované designy podporují a rozšiřují tato časná zjištění tím, že ukazují, že jedna dávka psilocybinu vede k rychlému a trvalému snížení úzkosti a deprese a také ke zlepšení kvality života u pacientů s pokročilou rakovinou (Griffiths 2015, Grob a kol., 2011). Kromě toho nedávná otevřená studie proveditelnosti prokázala rychlý nástup a trvalé zlepšení symptomů během 3 týdnů u malého vzorku pacientů s depresí rezistentních na léčbu po dvou léčebných sezeních psilocybinem (Carhart-Harris et al. 2016). Hromadné důkazy z farmakologických a neurozobrazovacích studií naznačují, že psilocybin může produkovat své antidepresivní účinky prostřednictvím aktivace 5-HT2A receptorů umístěných v prefrontálně-limbických strukturách, které se také podílejí na patofyziologii deprese (Kraehenmann & Vollenweider et al. 2015; Vollenweider 2010 und K Disner a kol., 2011). Molekulární studie navíc naznačují, že trvalé zlepšení symptomů po jedné dávce psilocybinu může být zprostředkováno následnými účinky na glutamátový systém a následnou aktivací neuroplastických faktorů, jako je neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF) (Catlow et al. 2013 , Barre a kol. 2016).

Cílem této klinické studie je prozkoumat domnělé antidepresivní účinky jedné střední dávky psilocybinu (0,215 mg/kg) u pacientů trpících MDD aplikací randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného designu. Konkrétní cíle tohoto projektu jsou: 1. Zkoumat, zda psilocybin v kombinaci s krátkodobou cílenou psychoterapií sníží základní symptomy u pacientů s MDD. 2. Použití funkční magnetické rezonance (fMRI) k longitudinálnímu posouzení, zda jedna dávka psilocybinu postakutně změní negativní zkreslení zpracování emocí u pacientů s MDD a zda změna ve zkreslení zpracování emocí bude předpovídat následné zlepšení symptomů. Kromě toho budou vyšetřovatelé analyzovat, zda psilocybin povede k trvalým změnám ve funkční konektivitě neuronových sítí (FC), např. v amygdala-prefrontální FC. 3. Zkoumat, zda psilocybin zvýší plazmatickou koncentraci BDNF a zda změna BDNF souvisí se změnami v markerech fMRI a následným zlepšením nálady.

Nedávné přehledy ukazují, že narušená neuroplasticita je jádrem patofyziologických nálad a poruch souvisejících se stresem. Současná dostupná antidepresiva byla vyvinuta s cílem poskytnout úlevu od symptomů spíše než se zaměřit na neuroplastická poškození. Na rozdíl od toho tento návrh staví na slibných nových poznatcích, že jediná dávka psilocybinu, pravděpodobně prostřednictvím glutamátergního mechanismu řízeného 5-HT2A receptorem, vede k rychlému zvýšení odolnosti neuronů a ke změně funkce neuronových sítí, které jsou základem depresivní příznaky a chování. Zacílení neuroplasticity pomocí takových nových přístupů se zdá být důležité pro zvrácení kognitivních schémat a zkreslení zpracování emocí, podporující trvalé zlepšení nálady a kognitivní flexibilitu (Krystal et al. 2009).

Očekávaná hodnota: toto je první randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie (RCT) léčby psilocybinem u MDD. Pomocí nejmodernější metodologie chování, neurozobrazování a neuroplasticity pomohou výsledky této studie objasnit naléhavě potřebné nové léčebné mechanismy u MDD. Pokud by se ukázalo, že jediná mírná dávka psilocybinu vs. placebo ve spojení s psychoterapií může rychle a trvale snížit příznaky deprese, bude to velký průlom v hledání nové a rychle působící léčebné strategie u pacientů s depresí. Výsledky této studie proto budou mít velký dopad na oblast farmakologického výzkumu nových antidepresiv.