Effetti clinici, neurocognitivi ed emotivi della psilocibina nei pazienti depressi - Prova del concetto

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è uno dei maggiori contributori al mondo al carico globale di malattia e il MDD colpisce circa il 17% della popolazione svizzera (Tomonaga et al. 2013). È una condizione cronica e può far soffrire molto la persona colpita e farla funzionare male sul lavoro, a scuola e in famiglia. Più di 1'000 suicidi sono stati registrati in Svizzera nel 2014, circa il 90% di questi decessi erano legati alla depressione o ad altri problemi psichiatrici. Il suicidio è la seconda causa di morte nelle persone di età compresa tra 15 e 24 anni (Insel & Charney 2003).

Le attuali terapie farmacologiche, compresi gli antidepressivi ad azione monoaminergica, richiedono una somministrazione prolungata (settimane se non mesi) per il miglioramento clinico. Questo tempo di ritardo, così come un alto tasso di mancata risposta, sottolinea la necessità di farmaci antidepressivi migliori e ad azione più rapida. Tuttavia, da decenni la ricerca psicofarmacologica in gran parte non è riuscita a produrre nuove e più efficaci opzioni terapeutiche per il disturbo depressivo maggiore. Gli antidepressivi farmaceutici avanzati dovrebbero idealmente facilitare il processo psicoterapeutico per i pazienti, ridurre il tempo di insorgenza dell'efficacia antidepressiva e favorire gli adattamenti neuroplastici rilevanti per il miglioramento dei sintomi. Tali nuove terapie sono molto necessarie e affronterebbero questo dannoso problema di salute pubblica, in particolare nei pazienti resistenti al trattamento.

I primi studi clinici che utilizzavano il composto psicotropo psilocibina (4-fosforilossi-N,N-dimetiltriptamina) in aggiunta alla psicoterapia riportarono un miglioramento significativo dei sintomi clinici nella depressione e nel disturbo d'ansia (Leuner 1961, 1981). La psilocibina è il principale principio psicoattivo del gruppo dei funghi allucinogeni (Hofmann 1968), comunemente noti come funghi magici, e agisce come agonista parziale dei recettori corticali e subcorticali della serotonina 5-HT2A e 5-HT1A. A dosi moderate, la psilocibina produce uno stato di coscienza onirico (Kraehenmann et al. 2016) caratterizzato da alterazioni percettive, umore migliorato, ricordo autobiografico facilitato e un cambiamento di prospettiva sul sé (Leuner 1981; Studerus et al. 2011 ). Recenti studi clinici che applicano progetti controllati con placebo supportano ed estendono queste prime scoperte dimostrando che una singola dose di psilocibina porta a una riduzione rapida e sostenuta dell'ansia e della depressione, nonché a un miglioramento della qualità della vita nei pazienti con cancro avanzato (Griffiths 2015, Grob et al., 2011). Inoltre, un recente studio di fattibilità in aperto ha mostrato miglioramenti dei sintomi sostenuti e a rapida insorgenza nell'arco di 3 settimane in un piccolo campione di pazienti depressi resistenti al trattamento dopo due sessioni di trattamento con psilocibina (Carhart-Harris et al. 2016). Prove crescenti da studi farmacologici e di neuroimaging suggeriscono che la psilocibina può produrre i suoi effetti antidepressivi attraverso l'attivazione dei recettori 5-HT2A situati nelle strutture limbiche prefrontali che sono anche implicate nella fisiopatologia della depressione (Kraehenmann & Vollenweider et al. 2015; Vollenweider und Kometer 2010 ; Disner et al., 2011). Inoltre, studi molecolari suggeriscono che il miglioramento duraturo dei sintomi dopo una singola dose di psilocibina può essere mediato da effetti a valle sul sistema del glutammato e da una successiva attivazione di fattori neuroplastici come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) (Catlow et al. 2013 , Barré et al., 2016).

Il presente studio clinico mira a indagare i presunti effetti antidepressivi di una singola dose moderata di psilocibina (0,215 mg/kg) in pazienti affetti da MDD applicando un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Gli obiettivi specifici di questo progetto sono: 1. Per indagare se la psilocibina in combinazione con la psicoterapia focalizzata a breve termine ridurrà i sintomi principali nei pazienti con MDD. 2. Utilizzo della risonanza magnetica funzionale (fMRI) per valutare longitudinalmente se una singola dose di psilocibina cambierà in modo post-acuto il bias di elaborazione delle emozioni negative nei pazienti con MDD e se il cambiamento nel bias di elaborazione delle emozioni predice il successivo miglioramento dei sintomi. Inoltre, i ricercatori analizzeranno se la psilocibina porterà a cambiamenti sostenuti nella connettività funzionale della rete neuronale (FC), ad es. nella FC amigdala-prefrontale. 3. Studiare se la psilocibina aumenti la concentrazione plasmatica di BDNF e se il cambiamento nel BDNF sia correlato ai cambiamenti nei marcatori fMRI e al conseguente miglioramento dell'umore.

Revisioni recenti indicano che la compromissione della neuroplasticità è al centro degli stati d'animo fisiopatologici e dei disturbi legati allo stress. Gli antidepressivi attualmente disponibili sono stati sviluppati con l'obiettivo di fornire sollievo dai sintomi piuttosto che mirare ai disturbi neuroplastici. In contrasto con ciò, la presente proposta si basa su nuove promettenti scoperte secondo cui una singola dose di psilocibina, presumibilmente attraverso un meccanismo glutamatergico guidato dal recettore 5-HT2A, porta a un rapido miglioramento della resilienza neuronale e a un cambiamento nella funzione delle reti neuronali sottostanti sintomi depressivi e comportamento. Mirare alla neuroplasticità con tali nuovi approcci sembra essere importante per invertire gli schemi cognitivi e i bias di elaborazione delle emozioni, favorendo miglioramenti duraturi dell'umore e della flessibilità cognitiva (Krystal et al. 2009).

Valore atteso: questo è il primo studio clinico (RCT) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sul trattamento con psilocibina nella MDD. Utilizzando la metodologia comportamentale, di neuroimaging e di neuroplasticità all'avanguardia, i risultati di questo studio aiuteranno a chiarire i nuovi meccanismi di trattamento urgentemente necessari nella MDD. Se dovesse risultare che una singola dose moderata di psilocibina rispetto al placebo in combinazione con la psicoterapia può ridurre rapidamente e in modo duraturo i sintomi depressivi, questo sarà un importante passo avanti nella ricerca di una nuova strategia di trattamento ad azione rapida nei pazienti depressi. Pertanto, i risultati di questo studio avranno un forte impatto nel campo della ricerca farmacologica sui nuovi farmaci antidepressivi.